Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del EGFR

1. Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del EGFR Claudio Martin, MD Jefe del Servicio de Oncología Torácica Instituto Alexander Fleming Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer Buenos Aires, Argentina

2. IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CPCNP • Objetivos • Primario • SLP (no-inferioridad) • Secundarios • Tasa respuesta objetiva (ORR) • Calidad de vida • Síntomas relacionados con la enfermedad • Supervivencia global (SG) • Seguridad y tolerabilidad • Exploratorio • Biomarcadores • Mutación EGFR • N de copias gen EGFR • Expresión proteína EGFR • Pacientes • Histologíaadenocarcinoma • Nunca fumadores o poco exfumadores* • EF 0-2 • Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (muy recomendable) Gefitinib250 mg/día 1:1 aleatorización Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2c/ 3 semanas 1217 pacientes de países de Asia del este *Nunca fumadores: < 100 cigarrillos durante toda la vida; poco exfumadores: abandonaron hace  15 años y fumaron  10 paquetes/año Se ofreció carboplatino/paclitaxel a los pacientes, y gefitinib después de la progresión EF = estado funcional; SLP = supervivencia libre de progresión; CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR =receptor del factor de crecimiento epidérmico. Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

3. SLP en pacientes con EGFR mutación positiva y negativa EGFR mutación positiva EGFR mutación negativa HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) P < .001 Eventos gefitinib, 97 (73,5%)Eventos C/P, 111 (86,0%) HR (IC 95% ) = 2,85 (2,05, 3,98)P < .001 Eventos gefitinib, 88 (96,7%)Eventos C/P, 70 (82,4%) Probabilidad de SLP Probabilidad de SLP Meses Meses Tratamiento por subgrupo prueba de interacción, P < ,0001 Población intención de tratarAnálisis Cox con covariados HR = hazard ratio. Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

4. Estudios aleatorizados de fase III confirman el beneficio de los TKI reversibles en EGFR M+ CPCNP NR = no reportado; TKI = inhibidor de la tirosina quinasa a. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361:94-957; b. Fukuoka M, et a. J Clin Oncol. 2011; 29:2866-2874; c. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012;10:1122-118; d. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2398; e. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; f. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742; g. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246

5. Estudio LUX-Lung 3 Estadio IIIB (húmedo)/IV adenocarcinoma de pulmón (AJCC versión 6) EGFR mutación (pruebas de laboratorio central; Therascreen EGFR29* RGQ PCR) Aleatorización 2:1 Estratificado por: Mutación EGFR (Del19/L858R/otro) Raza (asiática/no asiática) Afatinib 40 mg/día† Cisplatino + Pemetrexed 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21 días, hasta 6 ciclos Objetivo primario: SLP (RECIST 1.1, revisión independiente) Objetivos secundarios: TRO, TCE, DR, disminución del tumor, SG, RRP, seguridad, FC TRO: tasa de respuesta objetiva; TCE: tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; SG= supervivencia global; RRP = resultados reportados por los pacientes; FC = farmacocinética Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

6. LUX-Lung 3: SLP (objetivo primario)Comité de revisión independiente ‒ todos los pacientes aleatorizados 47% SLP (probabilidad) 22% SLP (meses) Número con riesgoAfatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0 Cis = cisplatino; Pem = pemetrexed Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

7. IPASS: Gefitinib tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que la doble quimioterapia Eventos adversos más frecuentes ( 10% en cada tratamiento) con una diferencia > 3% entre tratamientos Gefitinib (n = 607) Carboplatino/paclitaxel (n = 589) #Recuento absoluto de neutrófilos, recuento de células sanguíneas blancas, o empeoramiento de hemoglobina desde el basal a criterios comunes de toxicidad grado 3/4; gefitinib n=599, carboplatino/paclitaxel n=577;*términos agrupados (suma de varios términos preferidos) Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.

8. LUX LUNG 3Calidad de vida: EORTC QLQ C-30Diferencia en puntuación media con el tiempo (análisis longitudinal) CV = calidad de vida Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.

9. TKI como primera línea comparado con quimioterapia • TKI • Más tasa de respuestas • Mejor SLP • Mejor calidad de vida • Menor toxicidad • El uso de TKI como tratamiento de primera línea en las mutaciones del EGFR positivas debe ser estándar

10. Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre CPCNP EGFR • Se recomienda la determinación, por medio de técnicas de PCR-secuenciación, de mutaciones en los exones 18 a 21 del dominio tirosina quinasa del gen del EGFR, en los tumores de pacientes con enfermedad avanzada que deban iniciar una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR, o quienes sean potenciales candidatos a recibirlo. http://www.aamr.org.ar/archivos/consensos/consenso_pulmon_2012.pdf

11. Barreras para la detección de mutaciones • Educación del equipo multidisciplinario • Neumólogos, imagenólogos, broncoscopistas • Toma de la muestra • Manejo de la muestra • Oncólogos • Beneficios del uso de TKI en la mutación EGFR

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