1 / 35

Prooksidativni efekti lekov a i nutrimenata

Prooksidativni efekti lekov a i nutrimenata. Doc. dr sc.ph. Mirjana Đukić Institut za toksikološku hemiju, Farmaceutski fakultet u Beogradu. Prooksidativni efekat ?. Kada jedinjenja deluju kao o ksidansi (tj. akceptori elektrona i vodonika, kada sami bivaju redukovani)

malina
Download Presentation

Prooksidativni efekti lekov a i nutrimenata

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Prooksidativni efekti lekova i nutrimenata Doc. dr sc.ph. Mirjana Đukić Institut za toksikološku hemiju, Farmaceutski fakultet u Beogradu

  2. Prooksidativni efekat ? • Kadajedinjenja deluju kao oksidansi (tj. akceptori elektrona i vodonika, kada sami bivaju redukovani) • Štetno deluju kroz proces stvaranja reaktivnih vrsta, tj. slobodnih radikala (SR) i nastanka oksidativnog stresa (OS).

  3. Slobodni radikali • SR su atomi, molekuli ili joni koji sadrže jedan ili više nesparenih elektrona u zadnjoj molekulskoj/atomskoj orbitali. • Prisustvo nesparenog elektrona čini ih vrlo reaktivnim, što omogućava da oštete sve klase biomolekula u ćeliji. • Obeležavanje: tačka ispred valentnog statusa jona (O2).

  4. oksidovan redukuvan + Mehanizam reakcija slobodnih radikala nesparen elektron elektron transfer + SLOBODNI RADIKAL biomolekula 11

  5. Mete delovanja SR u ćeliji i oštećenja • Lipidne membrane (sub/celularne) • lipidna peroksidacija • Proteini (konstitutivni i funkcionalni (enzimi)) • oksidacija i posledično unakrsno vezivanje • Genetski materijal: DNK • hromozomske aberacije, aktivacija onkogena, apoptoza...(OH oksidiše šećernu komponentu, kida lanac DNK i oslobađaju se baze)

  6. Direktno oksidacijom Stvaraju se sekundarne reaktivne vrste (ne/radikalske forme sa O, N, S i C) Indirektno drugim mehanizmima Supresijom antioksidativnog sistema odbrane (AOS) (inhibicija enzima AOS) Supresija reparativnih mehanizama AOS (inhibicijom reparativnih enzima) Utroškom redukovanih ekvivalenata (GSH, NAD(P)H) Oksidacijabiomolekula

  7. Primarna enzimska neenzimska liposolubilna hidrosolubilna Sekundarna protein specifične oksidoreduktaze proteini koji vezuju metale sa prelaznimvalencama Antioksidativna zaštita

  8. Antikancerogeni Analgo-antipiretici Lekovi Toksičniji metaboliti u odnosu na uneseni lek, uglavnom nastaju reakcijama oksidacije u prvoj fazi metabolizma lekova. Antibiotici Antiepileptici Antituberkulotik Anestetici

  9. Antineoplastici • CISPLATIN– dozno zavisna nefrotoksičnost • BLEOMOCIN - dozno i vremenski zavisna intestinalna pulminalna fibroza kod ljudi. • ADRIAMICIN (doksorubicin) - kardiotoksičan • predklinička i klinička ispitivanja pokazuju da suplementacija α-tokoferolom ublažava nus efekte,in vitro, kao i in vivo.

  10. O O H O O H O H H O O O H MeO O M e NH 2 O H Doksorubicin 34

  11. O O O H O2 C C H O H 2 O H H O Superoksidni anjon radikl H C O O O H 3 H2O2 O 1e- H C 1e- 3 O N H OH B 2 O H O Molekularni kiseonik Hidroksil radikal OH O H C C H O H 2 O H Lipidna peroksidacija . H O H C O O O H 3 proteinii nukl. kiseline oštećenje O H C 3 O O2 N H 2 O H Nezasićene masne kiseline membrana Lipidni radikali Lipidna peroksidacija Semihinon radikal Adiranje kiseonika A Stvaranje SR metabolizmom doksorubicina NADPH NADP 35

  12. Kardiotoksičnost doksrubicina 36

  13. Mehanizam delovanja NSAIDS • Blokiraju reakciju arahidonske kiseline sa ciklooksigenazama/peroksidazama i tako blokiraju nastanak i oslobadjanje inflamatornih medijatora (prostaglandini i leukotrijeni), medjutim ostaje aktivnost MPO • Prilikom antiinflamatornog delovanja NSAIDS ostaje aktivna mijeloperoksidaza (MPO, to je PMN peroksidaza) koja sama kao oksidacioni agens deluje na lekove i glavni je oksidant u fagocitnoj akciji („respisratory burst“ MPO-H2O2-Cl-), tj. produkuje SR, i otuda oštećenja tkiva prilikom upotrebe ovih lekova.

  14. Paracetamol (acetaminofen) Tokom biotransformacije u jetri nastaje N-oksidovani reaktivni intermedijer N-acetil-para-benzo-hinon-imin koji iscrpljuje rezerve GSH i trajno povećava koncentraciju Ca2+ u hepatocitima izaziva oksidativni stes i nekrozu jetre. Vitamin C redukuje kovalentne veze reaktivnog metabolita i regeneriše GSSG (oksidovani glutation). N-acetil-p-benzohinonimin

  15. Tetraciklini - pacijenti sa cističnom fibrozom (snižena aktivnost AOS, izmerene niže konc. vit. E u plazmi), su osetljiviji na než.dej.tetr. Antibiotici

  16. Antiepileptici smanjuju nivoe vitamina E u plazmi Tiolni antioksidansi i vitamin C, ali ne i vitamin E sprečevaju autooksidaciju dopamina. Njihov zaštitni efekat se manifestuje inhibicijom dopamin indukovane apoptoze.

  17. Nitrati • Organski nitrati - brza vazodilatacija (terapija anginepektoris) • metabolisanjem se oslobađa NO, snažan vazodilatator • Razvoj tolerancije prema nitratima se odigrava paralelno sa smanjivanjem broja sulfhidrilnih grupa u tkivima usled stvaranja RNS i ROS. • Klinička ispitivanja su pokazala da vitamin C i N-acetil cistein mogu donekle da spreče toleranciju koja se javlja pri tretmanu nitratima.

  18. Acetil transferaza Izoniazid (NH) Acetilizoniazid Izonikotinična kiselina (ekskretovan urinom) Acetilhidrazin - H2O Kovalento vezivanje Za makromolekule AntituberkulotikBioakivacija izoniazida 20

  19. Opšti anestetikBioaktivacija halotana F C l F C l F C l 1 F C C H F C C O H F C C O oksidacija F B r F B r F - HBr - e 2 Halotan Trifluoroacetil _ hlorid F C l Celularni F C C H protein - HCl F B r - Br F O . F F O F C C O H F C C H F C C P r o t e i n F F C l F Trifluoroacetatna kiselina Antigen Kovalento vezivanje Lipidna peroksidacija Imuno-posredovana Direktna ctotoksičnost Nekroza jetre 36

  20. Mukolitici +

  21. +

  22. Lekovi koji deluju na GIT +

  23. hidrosolubilni: vit C (askorbinska kis.) GSH - glutation, Urea liposolubilni: vit E (tokoferol), vit A (retinol), provit. A (karoten), koenzim Q (ubihinon) Antioksidansi Prirodni i sintetski Poseduju različite afiniteti prema substratu Antioksidansi su jedinjenja koja u malim koncentracijama u poređenju sa odgovarajućim supstratom, značajno odlažu/sprečavajuili menjaju oksidaciju biosupstrata.

  24. Vitamin E antioksidans lipofilnog karaktera - osam različitih strukturnih izomera tokola, podeljenih u dve grupe: četiri tokoferola (, , , ) i četiri tokotrienola (takođe , , , ). • Iako svih osam izomera ima isto fiziološko i farmakološko dejstvo, -tokoferol je najaktivniji. • Za dejstvo je izuzetno važno u kom obliku je primenjen Istraživanja ukazuju da -tokoferol sukcinat ostvaruje povoljan efekat kod raka dojke, dok -tokoferol acetat ne daje rezultate. IJ=0.67 d/ -tokoferol (acetata) IJ=0.45 dl/ -tokoferol (acetata)

  25. Antioksidantno delovanje zasnovano je na redukcionoj osobini - fenolna grupa i kiseonik su u para položaju (lako dolazi do oksidacije u tokoferilhinon). Zaustavlja lipidnu peroksidaciju i na taj način održava stabilnost ćelijskih membrana Vit C redukuje nastali tokoferil-radikal u tokoferol, i tako ga regeneriše.

  26. generički naziv za L - askorbinsku kiselinu (ASK) i njen oksidovani oblik dehidroaskorbinsku kiselinu (DHAK). Hidrosolubilan je vitamin. Neke životinjske vrste imaju sposobnost da ga sintetišu. . Vitamin C Antioksidantna aktivnost: redukciono sredstvo

  27. Toksičnost vitamina Hidrosolubilni vitamini - retko ispoljavaju toksičnost jer se uneti višak ekskretuje putem urina Liposolubilni - mogu ispoljiti toksičnost ako se unesu u prekomernoj dozi, jer se deponuju u masnom tkivu (poseban oprez sa vitaminom A i D)

  28. Preporučeni dnevni unosi Recommended daily allowance (RDA) odrasle osobe

  29. GSH glutation - L- glutamil- L- cisteinilglicin • Štiti ćeliju od oksidativnog stresa (sulfhidrilna grupa cisteina čini GSH dobrim nukleofilom, tj. redukcionim agensom) • U fazi konjugacije sa potencijalno toksičnim elektrofilima, kao što su epoksidi ili metaboliti lekova (paracetamol) stvara konjugate.

  30. Antioksidansi u visokim dozama ili u kombinaciji • Deluju prooksidativnono, nakon redukcije supstrata prelaze u stabilnu radikalsku formu (GSH, Vit E) • b-karoten podleže autooksidaciji u prisustvu O2 i ispoljava prooksidantne osobine

  31. Prooksidantni efekat na primeru vit C • oslobadja Fe iz apoferitina • redukuje Fe3+ u Fe2+, kao i Cu i druge... • Regenerisanjem vit E, GSH i dr. antioksidansa povećava njihovu koncentraciju što doprinosi njihivom prooksidantnom dejstvu Fentonova reakcija OH•

  32. Metali sa promenljivom valencom stvaraju SR (Fe, Cu, Mn, Cr) Prooksidativni efekat metala Direktni gvožđe, bakar, hrom, mangan Fentonova reakcija (Fe, Cu): Fe2+atp + H2O2 +H+ Fe3+atp+HO + H2O rxnG -21 kJ/mol spontana reakcija

More Related