Roman Zachoval Urologické oddělení Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

1. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY – je už vždycky pozdě a co máme k dispozici v oblasti hormonální léčby? Co, kdy a proč? Roman Zachoval Urologické oddělení Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

2. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČR

3. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČR

4. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČR

5. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČR

6. POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČR

7. HORMONÁLNÍ REGULACE PROSTATY prostatické buňky jsou fyziologicky závislé na androgenech růst proliferace funkce ZDROJE ANDROGENŮ: 1. VARLATA testosteron (T) (90-95 %) není tumorigenní je nutný pro růst nádoru

8. HORMONÁLNÍ REGULACE PROSTATY ZDROJE ANDROGENŮ: 2. NADLEDVINY androstendion, dihydroepiandrosteron, dihydroepiandrostendionsulfát (5-10 %) 3. PROSTATA 5α-dihydrotestosteron (DHT)

9. HORMONÁLNÍ REGULACE PROSTATY HORMONÁLNÍ LÉČBA (ANDROGENNÍ DEPRIVACE (ADT)): 1. KASTRACE (SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU) - chirurgická - medikamentózní 2. ANTIANDROGENY - steroidní - nesteroidní

10. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU CHIRURGICKÁ KASTRACE Bilaterální orchiektomie - kompletní - subkapsulární - zlatý standard kastrace - jednoduchý operační výkon s malým množstvím komplikací a možností provedení v lokální anestézii - nejrychlejší metoda k dosažení kastračních hodnot T (12 hodin) - vzniká hypogonadismus s přítomností kastračních hodnot T: 1,7 nm/l (50 ng /dl) - otázka snížení definice kastrační hodnoty T na 20 ng /dl) se vznikem citlivějších metod stanovení T

11. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU CHIRURGICKÁ KASTRACE Hlavní nevýhody: - negativní psychologický efekt - někteří muži ji považují za neakceptovatelný zásah do jejich mužství - je ireverzibilní a neumožňuje provádět intermitentní androgenní blokádu V posledních letech je provádění bilaterální orchiektomie celosvětově na ústupu v důsledku: - zavedení podobně efektivních forem farmakologické kastrace - migrace stage CaP k méně pokročilým formám

12. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE ESTROGENY - mechanizmus účinku - down regulace sekrece LHRH - inaktivace androgenů - přímá suprese funkce Leydigových buněk - přímá cytotoxicita na buňky - nejčastěji užívaným preparátem je diethylstilbestrol (DES) - počáteční studie používaly dávku 5 mg/den - vysoká kardiovaskulární mortalita a morbidita daná především „first-pass“ efektem v játrech a vysokým výskytem tromboembolických komplikací

13. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE - další studie snížily dávky na 3 mg a 1 mg/den - výsledky léčby srovnatelné s dávkou 5 mg /den - dávka 1 mg měla podstatně nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací, ale stále větší než chirurgická kastrace - s příchodem LHRH analogů a antiandrogenů používání DES ustoupilo - v poslední době znovu zájem: nežádoucí účinky a vysoké náklady LHRH analogů (estrogeny nezpůsobují ztrátu kostní hmoty a neovlivňují negativně kognitivní funkce) (LE 3) estrogeny prokázaly v klinických studií fáze II až 86% léčebnou odpověď u kastračně refrakterního CaP (HRPC) bylo zjištěno, že na tumorigenezi CaP se může podílet nově zjištěný estrogenní receptor (ER-β)

14. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE ESTROGENY - 2 strategie ke snížení kardiovaskulární toxicity: - parenterální aplikace - Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 5 - 900 pacientů s metastatickým CaP - porovnání polyestradiolu a kompletní androgenní blokády (CAB) - bez rozdílu v cancer specific survival (CSS) a overall survival (OS) - bez rozdílu v mortalitě - vyšší morbidita (ICHS a srdeční selhání)

15. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE - podávání látek chránících kardiovaskulární aparát - 3 menší studie fáze II - pacienti s pokročilým nebo HRPC - vyhodnocení výsledků léčby DES (1 mg nebo 3 mg/den) v kombinaci s warfarinem 1 mg/den nebo kyselinou acetylsalicylovou 75-100 mg/den - nedošlo ke snížení toxicity léčby DES: - metaanalýza potvrdila účinnost srovnatelnou s bilaterální orchiektomií (LE 1a) - i při nižším dávkování a užívání protektivních látek mají významný výskyt kardiovaskulárních vedlejších účinků v léčbě první volby

16. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE LHRH analoga - LHRH analoga s protrahovaným účinkem - buserelin, goserelin, leuprolin, triptorelin - depotní injekce s účinkem 1, 2, 3 a 6 měsíců - mechanizmus účinku - iniciálně stimulují LHRH receptory v hypofýze a indukují přechodný vzestup LH a FSH, a následně i T (testosterone surge neboli „flare up“ fenomén) - flare up fenomén začíná obvykle 2.-3. den po aplikace injekce a trvá přibližně týden - dlouhodobá expozice způsobuje down regulaci LHRH receptorů následovanou supresí sekrece LH a FSH a T - hladina T klesá na kastrační hodnoty obvykle 2-4 týdny - u 10 % pacientů se kastračních hodnot T nedosáhne

17. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE LHRH analoga - LHRH analoga s protrahovaným účinkem - srovnatelný účinek s bilaterální orchiektomií a terapií estrogeny (LE 1a) - podle nepřímého hodnocení je účinek všech preparátů srovnatelný (LE 3) - dnes jsou považovány za terapeutický standard - nemají negativní psychologický efekt bilaterální orchiektomie - nemají kardiotoxicitu DES - „flare up“ fenomén u pacientů s pokročilým CaP může mít významný negativní efekt: - větší bolesti - kompresi míchy - akutní obstrukce DMC - akutní renální selhání při obstrukci močovodů - kardiovaskulární morbiditu a mortalitu

18. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE druhy „flare up“ fenoménu - biochemický (zvýšení PSA) - asymptomatická radiologická progrese - klinický - rizikoví pacienti (4-10 %): - high volume onemocnění - symptomatické onemocnění - kostní metastázy prevence a léčba „flare up“ fenoménu: - antiandrogeny: - snižují výskyt, ale zcela ho nevylučují - začátek v den aplikace LHRH a trvání podávání 2 týdny - u pacientů s rizikem komprese míchy musí být zvážena terapie vedoucí k co nejrychlejší kastraci

19. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE LHRH antagonisté - mechanizmus účinku - kompetitivní antagonisté LHRH s okamžitým účinkem vedoucím ke na snížení sekrece LH, FSH a následně T - nezpůsobují „flare up“ fenomén - nevýhody - výskyt závažných alergických reakcí - donedávna neexistence depotních forem - preparáty - abarelix - degarelix

20. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE - abarelix - 2 klinické studie fáze III - porovnání abarelixu a leuprolinu nebo CAB - pacienti s metastatickou chorobou nebo recidivujícím CaP - bez rozdílu v dosažení kastračních hodnot T a snížení PSA - nebyl zachycen výskyt „flare up“ fenoménu - nebyl rozdíl v incidence závažných alergických reakcí - nejsou dosud k dispozici data o přežití a dlouhodobé bezpečnosti preparátu - licencován FDA pro použití u pacientů s metastatickým a symptomatickým CaP, u kterých není možný jiný druh terapie

21. SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE - degarelix - klinická studie fáze II - 187 pacientů - většina pacientů dosáhla velice nízké kastrační hladiny T během 3 dní - přetrvávající efekt po 1 roce léčby - žádný flare up - žádná systémová alergická reakce LHRH antagonisté: - slibná perspektiva, ale přednosti zatím nejsou zcela jistě prokázané, klinický význam medikamentózní kastrace bez flare up fenoménu je zřejmý jen u malé části pacientů s metastatickým onemocněním - follow up je krátký - zatím jen jednoměsíční depotní přípravky

22. ANTIANDROGENY STEROIDNÍ - deriváty hydroxyprogesteronu: cyproteron acetát (CPA), megestrol acetát, medroxyprogesteron acetát - mají progesteronové účinky - centrálně inhibují hypofýzu - snižují hladinu T - snižují libido a erektilní funkce - suprimují adrenální aktivitu - nefarmakologické vedlejší účinky - kardiovaskulární toxicita - hepatotoxicita NESTEROIDNÍ - nilutamid, flutamid, bikalutamid - nesnižují nebo zvyšují hladinu T - neovlivňují libido, erektilní funkce, kostní denzitu - farmakologické vedlejší účinky (gynekomastie, bolesti prsou, hot flush) - jednotlivé preparáty se neliší - nefarmakologické vedlejší účinky (průjem, hepatotoxicita) - bikalutamid má lepší profil

23. ANTIANDROGENYSTEROIDNÍ Cyproteron acetát - první a nejvíce prostudovaný preparát - dosud nejsou jasné informace o - optimální dávce - nebyly provedeny dose-finding studie - biologický poločas 30-40 hodin - používá se většinou v dávce 2-3 x 100 mg - srovnání s medikamentózní kastrací - 1 randomizovaná studie - srovnání kombinace CPA a goserelinu nebo DES - CPA měl signifikantně horší OS - 2 studie: nevyhodnotily přežití - hodnocení CPA jako monoterapie proti jinému antiandrogenu - EORTC Protokol 30892 - 310 pacientů s metastatickým CaP - srovnání CPA a flutamidu - bez rozdílu v CSS a OS (LE 1b)

24. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ Nilutamid - neexistují komparativní studie - s kastrací - s ostatními antiandrogeny - 1 nekomparativní studie - 26 pacientů - 3 x 100 mg - objektivní odpověď v 38,5 % - není registrován pro monoterapii - studie nilutaimdu v rámci CAB - 1 velká randomizovaná studie - srovnávala bilaterální orchiektomii a nilutamid oproti bilaterální orchiektomii - prokázala lepší CSS a OS pro kombinovanou terapii - nefarmakologické vedlejší účinky (poruchy vizu, intolerance alkoholu, nauzea, hepatotoxicita, intersticiální pneumonie)

25. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ Flutamid - první nesteroidní antiandrogen dostupný pro klinické využití - nebyly provedeny žádné dose finding studie vzhledem k současně uznávaným end point (odpověď PSA) - biologický poločas aktivního metabolitu je 5-6 hodin - 3 x 250 mg denně - počáteční klinické studie fáze II demonstrovaly efektivitu při léčbě pokročilého CaP, ale odpovědi nemohli být vztaženy k současně doporučovaným end points - hlavní výhodou byla prezervace erektilní funkce až u 80 % pacientů - EORTC 30892 - pouze 20 % pacientů léčených flutamidem si zachovalo sexuální funkce po dobu 7 let

26. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ Flutamid - bylo provedeno několik klinických studií III - obtížné vyhodnotit výsledky - nestandardní kombinace - krátký follow up - underpowering - jen 2 klinické studie III poskytly data o přežití: - srovnání monoterapie flutamidem s bilterální orchiektomií a CAB - bez rozdílu v OS u pacientů s PSA < 100 ng/ml

27. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ Bikalutamid - počáteční užití dávky 50 mg/den v monoterapii (užívané pro CAB) - mělo určitou klinickou odezvu, ale OS byl ve srovnání s CAB nižší - zvýšení dávky v monoterapii na 150 mg/den - dosažení poklesu PSA jako při CAB - příznivá tolerance - používání dávky 150 mg/den pro primární a adjuvantní terapii - srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací jako primární terapie - 2 velké prospektivní randomizované studie: - 1435 pacientů s pokročilým CaP M0 a M1 - pacienti M1: lepší OS při kastraci - pacienti M0: bez rozdílu v OS

28. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ - 2 menší randomizované studie: 1) 251 pacientů většinou M1 - bez rozdílu v OS 2) 220 pacientů M0 a M1 - bez rozdílu v přežití u dobře a středně diferencovaných tumorů (LE 1b) - srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací jako adjuvantní terapie Early Prostate Cancer Programme (EPCP) - 8113 pacientů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým CaP ve 3 ramenech (RAPE, RT, WW) - bikalutamid proti placebu - první analýza: bikalutamid snížil riziko progrese o 42% (time to progresion) - po 5 a 7 letech: bikalutamid měl lepší PFS

29. ANTIANDROGENYNESTEROIDNÍ Early Prostate Cancer Programme (EPCP) - rameno 24: - zlepšení OS u pacientů po RT a WW - nedostatky studie: - analýza 3 nehomogenních studií dohromady - RAPE: trial 23: 80 %, trial 25: 13 % - délka studie: trial 23: 2 roky, trial 24 a 25: prodlouženy do progrese - underpowering - nebyl použit dotazník QoL, nebyl prokázán vliv na zlepšení QoL Bikalutamid - alternativa kastrace - u pacientů s lokálně pokročilým CaP M0 ve smyslu prodloužení PFS - u velmi dobře vybraných a informovaných pacientů s M1 a nízkým PSA - pozitivní vliv na OS u adjuvantní terapie v rámci RT u lokálně pokročilého CaP musí brát s rezervou - nefarmakologické vedlejší účinky: gynekomastie (70 %), bolesti prsou (68 %)

30. KOMBINOVANÁ TERAPIE Kompletní (maximální, totální) androgenní blokáda (CAB) Minimální (periferní) androgenní blokáda Intermitentní a kontinuální androgenní deprivace Časná a odložená androgenní deprivace

31. KOMPLETNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA MECHANIZMUS: - kastrace: snížení hladiny T o 90-95 % - antiandrogeny: - váží se na androgenní receptor - steroidní: snižují hladiny adrenálních androgenů - velké množství studií srovnávajících CAB a monoterapii - podle posledních meta-analýz a systematických review - po 5 letech sledování poskytuje CAB malou (5 %) výhodu v OS oproti monoterapii(LO 1a) - pravděpodobně jen pro nesteroidní antiandrogeny - zvýšený výskyt gastrointestinálních, oftalmologických a hematologických vedlejších účinků

32. MINIMÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA MECHANIZMUS: - finasterid: snížení hladiny DHT - nesteroidní antiandrogeny: váží se na androgenní receptor - několik klinických studií fáze II, konkomitantní nebo sekvenční podání u pokročilého nebo biochemicky recidivujícího CaP - malé soubory, krátký follow up - významný pokles PSA až u 96 % pacientů - OS 65 % po 5 letech - sexuální funkce zachovány u 55 . 86 % pacientů - může být atraktivní léčbou u pacientů, kde je cílem zachovat dobrou QoL - je třeba provést studie na větších souborech a s delším sledováním

33. INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA OPODSTATNĚNÍ INTERMITENTNÍ BLOKÁDY: - vznik androgen-independentního nádoru v průměru 24 měsíců po zahájení androgenní blokády - k progresi do androgen-independentní formy může dojít brzy po zahájení androgenní terapie - teoreticky: pokud dojde k vysazení androgenní blokády včas, další růst nádoru je dán opět především androgen-dependentními buňkami, které by měli být opět senzitivní na androgenní blokádu - cyklická androgenní blokáda by měla oddálit rozvoj androgen- independentních klonů - může zachovat QoL během vysazení androgenní blokády - snižuje náklady

34. INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA - klinické studie fáze II - prokázaly možnost využití intermitentní androgenní blokády (IAB) u pacientů s metastatickým CaP a biochemickou recidivou - pokles PSA a zlepšení symptomů je obdobné jako u CAB - klinické studie fáze III - stále probíhají - neprokázaly rozdíl v účinnosti mezi IAB a kontinuální androgenní blokádou u mužů s biochemickou recidivou po RAPE a u metastatického onemocnění - SWOG trial 9346 - 1134 pacientů CaP D2: intermitentní a kontinuální androgenní blokáda po indukční 7měsiční blokádě s poklesem PSA pod 4 ng/ml - přežití bez rozdílu pro obě ramena - prognostický faktor byl pokles PSA na <0,2, <4,0 a > 4,0

35. INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA - klinické studie fáze III - studie: 75 pacientů - IAD pokud PSA <4,0 nebo pokles 90 % po iniciační 9měsíční blokádě - znovu nasazení 9měsiční blokády pokud PSA > 20 - 86 % pacientů naživu při průměrném sledování 134 měsíců - studie: 68 pacientů - průměrná délka cyklu: 9,5 měsíce - time off therapy: 59,5 % - vyšší 3letý PFS u IAD - ASCO 2007 Miller - 478 pacientů M1 (40 %) nebo N+ - 335 randomizováno pokud PSA < 4,0 nebo 90% pokles - vysazení při PSA < 4,0, znovuzahájení PSA > 10,0 - nebyl rozdíl v PFS při průměrném sledování 50 měsíců - v případě IAD mělo 88 % pacientů vysazenu léčbu déle než 50 % času a normalizován T 70 dní po vysazení

36. INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDA IAD: je ve správné indikace standardní metodou (LE 2) - nebylo prokázáno prodloužení hormonálně senzitivního období - dobře tolerována a zlepšuje pravděpodobně QoL v obdobích vysazení androgenní blokády - hladina T se ve většině studií normalizovala - pravděpodobně pozitivní vliv na kostní metabolizmus a sexuální funkce - není zcela jasné, kdo je vhodným kandidátem léčby a kdy je vhodné androgenní blokádu vysadit a znovuzahájit - je založena na kastraci, a proto je možné použít pouze medikamenty vedoucí ke kastraci - není jasné, zda lze použít monoterapii LHRH, všechny data pocházejí ze studií s CAB - iniciální fáze musí trvat 6-9 měsíců, jinak poté nedojde k zvýšení hladiny T - léčba je přerušena u informovaných pacientů bez klinické progrese pokud dojde k poklesu PSA < 4,0 u pacientů s metastázami a < 0,5 u pacientů s recidivou - kontroly po 3-6 měsících - znovuzahájení terapie v případě klinické progrese nebo vzestupu PSA > 10-15 u pacientů s metastázami a > 4,0 u pacientů s recidivou - opakuje se stejný typ léčby po dobu 3-6 měsíců

37. ČASNÁ A ODLOŽENÁ ANDROGENNÍ DEPRIVACE - stále kontraverzní téma - zvláště u lokálně pokročilého a asymptomatického metastatického CaP - nedostatek kvalitních studií - 3 review a meta-analýzy - Agency for Health Care Policy and Research - kombinovaná analýza neprokázala rozdíl u primární léčby - review Cochrane Library VACURG I a II, MRC, ECOG 7887 - primární nebo adjuvantní terapie (RAPE a RT) - po 10 letech malý benefit v PFS a OS pro časnou léčbu - Messing (LE 1) a SEER - otázka časné léčby u N+ po RAPE - ASCO guidelines - zatím nelze doporučit okamžik zahájení terapie - konkomitantní nebo adjuvantní léčba k RT u asymptomatických pacientů s lokálně nebo regionálně pokročilým CaP vede k prodloužení PFS a OS oproti RT samotné(LE 1b)

38. INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII Indikace pro kastraci Benefit LE M1 symptomatický zlepšení symptomů 1 prevence komplikací M1 asymptomatický časná léčba: 1b prodloužení PFS WW: 3 informovaný pacient cílem je lepší OS N+ časná léčba: 1b prodloužení PFS a OS (mikrometastázy po RAPE ?)

39. INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII Indikace pro kastraci Benefit LE lokálně pokročilý (LP) časná léčba: 1b prodloužení PFS LP léčený RT vysoké riziko: 1 prolongovaná léčba střední riziko: 1b < 75 Gy: 6 měsíců > 75 Gy: ? 2 LP nevhodný malé zlepšení OS 1 pro kurativní terapii

40. INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII Indikace pro antiandrogeny Benefit LE krátkodobé podání snížení rizika flare up u pacientů 1b s pokročilým metastatickým onemocněním po podání LH-RH analogů monoterapie nesteroidními - primární terapie jako alternativa 2 antiandrogeny kastrace u pacientů s LP CaP - kombinace s RT ?

41. HORMONÁLNÍ TERAPIE Závěr LE ADT u pokročilého CaP prodlužuje PFS a je prevencí závažných komplikací, ale neprodlužuje přežití 1b všechny formy kastrace mají v případě pokročilého CaP v monoterapii stejný terapeutický efekt 1b monoterapie nesteroidními antiandrogeny je alternativou kastrace u pacientů s lokálně pokročilým CaP 2 CAB u metastatického CaP vede k malému prodloužení OS oproti samotné kastraci, ale je spojena se zvýšeným výskytem vedlejších účinků, sníženou QoL a vysokými náklady 1a intermitentní androgenní blokáda již není experimentální metodou 2 časná androgenní blokáda vede u pokročilého CaP k prodloužení PFS a snížení množství komplikací způsobených progresí, ale nevede k prodloužení DSS a OS 1b