XIIIe journée d’immunopathologie de la Pitié Salpêtrière rebaptisées « Journées Pierre Godeau » Que retenir ?

1. XIIIe journée d’immunopathologie de la Pitié Salpêtrièrerebaptisées « Journées Pierre Godeau »Que retenir ? Etienne Rivière, médecine interne

2. Programme Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques 10h00-10h20 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique J-E Kahn 10h20-10h45 Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne J Haroche 10h45-11h15 Prise en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques Auto-immunes et du PTI B Godeau 11h15-11h45 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Z Amoura 11h45-12h15 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique E Hachulla ____ 13h45 -14h15Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler 15h35-16h00 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

3. 1Prise en charge thérapeutiquedu Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn

4. SHE de chevauchement SHE familiaux SHE idiopathiques 40 à 60% SHE lymphoïdes – 20 à 30% - profils Th2 (IL-5) SHE myéloprolifératifs 20 à 30% = leucémies chroniques à éosinophiles 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • hyperéosinophilie > 1,5 G/L, sans étiologie retrouvée, depuis plus de 6 mois et/ou manifestations viscérales Constatation d’une anomalie phénotypique évocatrice sur les cellules T circulantes Par ex : CD3- CD4+ Et/ou d’une clonalité T circulante • SHE-M associé à FIP1L1-PDGFRA • SHE-M associé à d’autres évènements moléculaires identifiés • SHE-M identifié comme tel devant : HMG, SMG, cytopénie, myélofibrose, élévation de la B12, de la tryptase… Klion AD, JACI, 2006

5. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • Conduite à tenir thérapeutique : données générales • Abstention thérapeutique si : • pas de SHE myéloprolifératif • et pas de retentissement viscéral • quelque soit l’importance de l’HE (pas de parallélisme établi taux de PNE / risque de manifestations viscérale) • TTT systématique de tous les patients à variant myéloprolifératif (symptomatiques ou non) car : • plus grande fréquence des atteintes viscérales (notamment cardiaque) • et plus grand risque de transformation en leucémie aiguë à long terme

6. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • Traitement des SHE FIP1L1-PDGFRA+ (SHE F/P+): • Imatinib Mésylate (GLIVEC®) (IM) • 100 mg/j suffisent en induction pour : • RC hématologique (en 1 à 4 semaines) • et moléculaire (parfois retardée de 12 mois) • Réversibilité inconstante des lésions fibrosantes sous IM (fibrose endomyocardique, myélofibrose) • Traitement obligatoirement PROLONGE (rechute constante à l’arrêt) • Doses entre 100 et 200 mg/j, voire 2 fois par semaine (résistances ? Évaluation en cours) • Sous surveillance d’une toxicité myocardique initiale (myocardite aiguë) par dégranulation des PNE, surtout si atteinte myocardique pré-existante Donc surveillance hospitalière +/- corticothérapie • Reste en suspend l’objectif thérapeutique : RCh ou RCm ? • Absence de données montrant une corrélation entre la RCm et la survie dans les SHE F/P+

7. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • Traitement des SHE-M non liés à FIP1L1-PDGFRA (SHE F/P-) • Imatinib Mésylate • Si présence d’une TK sensible (transcrit ETV-PDGFRB, t(5;12), rares translocations impliquant le PDGFRA) • Non justifié si mutations de JAK-2 ou de FGFR1 (TK insensibles) • Utilisable si signes de SMP (TK non encore identifiées) • Taux de réponse très variable : 0 à 40%

8. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • Traitement des SHE-M lymphoïdes ou idiopathiques • Corticothérapie = pierre angulaire du traitement • 0,5 à 1mg/kg selon gravité initiale • Efficacité initiale constante • Corticodépendance : critères cliniques ET biologiques dans 15 à 30% des cas Dans ce cas : épargne cortisonique nécessaire si doses > 10 ou 15 mg / jour - interféron alpha - hydroxyurée (utilisation difficile au long cours car cytopénies) • Si corticodépendance ou inefficacité à doses élevées => MEPOLIZUMAB(biothérapie anti IL-5, cytokine d’action ciblée sur les PNE +/-PNB) • 750 mg / mois IV • Permet de réduire la posologie de corticoïdes en dessous de 10 mg/j chez 84% des patients pendant au moins 8 semaines • Effet purement suspensif mais sa longue demi-vie permettra un espacement des doses • Pas d’immunodépression

9. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn • Traitement de rattrapage et perspectives • Envisagées après échec des corticoïdes, de l’hydroxyurée et de l’interféron-alpha • Souvent en association • Nouveaux inhibiteurs des TK, 2e ligne pour les SHE-M après échec de l’IM • Dasatinib • Sorafénib • Nilotinib • PKC 412 • EXEL 0862 • Alemtuzumab (anti CD52) ou allogreffe de moelle en dernière ligne • Avenir dans les nouvelles thérapeutiques développées dans l’allergie

10. 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn CONCLUSION Dans les 10 dernières années : • Meilleure compréhension des mécanismes responsables de la prolifération des PNE • Thérapeutiques remarquablement efficaces • Bouleversement du pronostic d’une maladie considérée comme sévère jusqu’à lors

11. 2Prise en charge thérapeutiquede l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu

12. 2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu • Accumulation tissulaire de cellules de Langerhans • Formation de granulomes • Prévalence faible : 2/100 000 hab • Maladie de l’enfant surtout (50 nouveaux cas/an) probablement autant chez l’adulte => Expérience pédiatrique transposée chez l’adulte • Présentation polymorphe : • OS (80%) • PEAU (35%) • HYPOPHYSE (25%) • Atteintes plus rares mais PLUS SEVERES : sang, poumon, foie : • Agressivité des formes hématologiques chez le très jeune enfant • Séquelles pour les atteintes pulmonaires, hépatiques (CSP) et SNC (neuro-dégénérescence) • Atteinte pulmonaire étroitement liée au TABAGISME chez l’adulte • Origine inconnue • Diagnostic positif HISTOLOGIQUE (cellules CD1a+) • Bilan initial : TDM + EFR, IRM cérébrale, radios osseuse • PRONOSTIC lié à la cholangite sclérosante primitive et à l’atteinte du SNC

13. 2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu • MALADIE CHRONIQUE = pas d’urgence à traiter sauf menace fonctionnelle • Formes restreintes à UN SEUL organe : TTT local ou surveillance • Exemple : caryolysine pour l’atteinte cutanée, injection intra osseuse… • Formes systémiques : transposition de l‘expérience pédiatrique • corticoides+vinblastine pendant 1 an en 1ère ligne • cladribine (2-CDA) et aracytine en 2e ligne • ! ARRET du tabac dans tous les cas ! • Corticoïdes+vinblastine : résultats encourageants dans l’atteinte du SNC • Suivi prolongé : séquelles tardives • Constitution d’un registre prospectif indispensable : Centre de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau à Paris

14. 3Prise en charge thérapeutiquedu PTI et des AHAI Pr B Godeau

15. 3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAIPr B Godeau • PTI : 3 cas de figure : • PTI nouvellement diagnostiqué : 0 à 3 mois • CORTICOIDES 3 à 8 semaines • IgIV si forme sévère avec Sd hémorragique • PTI persistant de 3 à 12 mois • À définir au cas par cas • PTI chronique si > 12 mois • Splénectomie (60% de succès) • AHAI à Ac « chauds » : corticothérapie 1 à 2 mg/kg selon l’âge (efficacité : 80%) • Si échec : association avec Rituximab (essai en cours), IS, voire splénectomie ++ • AHAI à Ac « froids » (MAF) : EVITER CORTICOIDES ou la SPLENECTOMIE • Éviter exposition au froid • Si intolérance à l’anémie : Tf avec des CGR réchauffés à 37°C • Discuter Rituximab ou IS dans les formes sévères • NB : AHAI à Coombs- possible (5% des cas) si TTT par FLUDARABINE, RITUXIMAB ou CORTICOIDES, sinon remettre en cause le diagnostic !

16. 3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAIPr B Godeau Plaquettes <= 30 G/L PTI • Plaquettes >= 30 G/L • de manière stable • Surveillance • Tf si pronostic vital en jeu • Éradication d’H. Pylori (7j) Syndrome hémorragique ? NON OUI Aucun traitement SURVEILLANCE Corticoïdes 3 à 8 semaines +/- IgIV si GRAVITE • 1/ Ré-essayer les TTT antérieurs :RITUXIMAB+++ (sauf si déjà utilisé) • 2/ Ag Rc de la TPO : 650€ l’ampoule • Eltrombopag (REVOLADE®) • Romiplostim (NPLATE®) 80% d’efficacité avec réponse prolongée chez 50% des patients MAIS effet suspensif : rechute dans les 15j à l’arrêt • Tolérance à long terme ? Myélofibrose ? Echec / Rechute • Attention aux effets secondaires: • Virilisation • Atteinte hépatique Danazole / Disulone / Rituximab SPLENECTOMIE à partir de 6 à 12 mois ECHEC

17. 4Prise en charge thérapeutiquedu Lupus Systémique Pr Z Amoura

18. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura • INTRODUCTION • Maladie initialement sévère devenue chronique et moins grave • Pas de traitement éradicateur • Objectifs thérapeutiques : • COURT TERME • Confort quotidien • Préserver les fonctions vitales dans les poussées graves • MOYEN TERME • S’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales • Prévenir les poussées • Empêcher les récidives thrombotiques • Préserver l’insertion socioprofessionnelle • LONG TERME • Limiter les séquelles • Et les effets secondaires délétères du traitement

19. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura • MESURES GENERALES • Education thérapeutique +++ = maladie chronique • Expliquer le profil évolutif : rémission / poussées • Rassurer en tenant compte des données actuelles (bases internet obsolètes) • Expliquer les signes annonciateurs d’une poussée • Privilégier l’observance thérapeutique : pas d’arrêt intempestif, md inducteurs • Protection solaire • Eviction du tabac : augmentation de l’activité du lupus, interférences avec HCQ • Prévention de l’athérosclérose (corticothérapie et lupus lui-même) => HCQ +++, limiter les doses de corticoïdes… • Contraception : pillule microprogestative (mais OP de nouveau utilisables ?)

20. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura • PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES : • Formes mineures cutanéo-articulaires = HCQ, AINS, Aspirine • PLAQUENIL® 400mg/j : surveillance ophtalmologique annuelle (VC, AMSLER, ERG) • Dosages sanguins disponibles : évalue l’observance, empêche l’escalade thérapeutique • NB : atteinte cutanée résistante à HCQ : thalidomide (pas de corticothérapie) • Corticothérapie courte à faible dose si atteinte articulaire mal soulagée • Formes viscérales = CORTICOTHERAPIE, bolus initiaux si poussée grave • 1mg/kg/j : glomérulonéphrites proliférative diffuse, thrombopénie, AHAI • 0,5 mg/kg/j : sérites • Fragmentée initialement en 2 prises quotidiennes • Posologie d’attaque pour 3 à 6 semaines, diminution 10% tous les 10 à 15 jours • 0,1 à 0,2 mg/kg/j habituellement maintenue plusieurs années avec HCQ Immunosuppresseurs : formes graves ou cortico-dépendantes (rein++) : • EDX IV : 0,5 à 0,8 g/m² toutes les 3-4 semaines ou 500mg tous les 15 jours • AZA : 2 à 3 mg/kg/j per os • Cellcept 1000 à 3000 mg/j ou Myfortic 720 à 2170 mg/j • MTX pour certaines formes articulaires résistantes

21. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura • TRAITEMENTS « du futur » • Inhibiteurs du LB : • Déplétion par anti CD 20 ou anti CD22 • Inhibition du système BLyS • Tolérogènes spécifiques du LB • Vaccination peptidique : edratide • Inhibiteurs de la co-stimulation par les CPAg • Anti CD40 ligand • Anti CTLA 4 (abatacept) • Immunomodulateurs cytokiniques • Anti IL 10, IL 6 • Anti TNF • IFN alpha

22. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura • CAS PARTICULIERS • Thrombopénie périphérique R à la corticothérapie • HCQ, Danatrol ou Dapsone • Surtout SPLENECTOMIE après vaccination anti-pneumococcique • Effet transitoire (intérêt initial) des IgIV • SAPL • Héparine si thrombose récente • AVK au long cours en prévention des récidives NB : INR 2,5 si forme veineuse, 3 si forme artérielle • Aspirine en prévention primaire en présence d’Ac anti PL • Prévention de la récidive des MFIU ou des FCS : héparine PLUS aspirine (80% d’efficacité) • GROSSESSE • Introduction d’une faible corticothérapie en prévention des poussées (majoration des doses si initialement présente) • HCQ habituellement poursuivie • Arrêt des bisphosphonates 6 mois avant la grossesse • Surveillance pluridisciplinaire, TA surtout, et biologique • Attention à l’ascension physiologique du complément pendant la grossesse

23. 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura CONCLUSION : • Grâce à toutes ces mesures : taux de survie de 95% à 10 ans • Avis spécialisé si forme grave, atypique ou réfractaire • L’hydroxychloroquine a encore de beaux jours devant elle • Ne pas oublier de doser ses taux plasmatiques si doute sur l’observance • Disponibilité nécessaire des médecins à chaque évènement intercurrent pour une prise en charge précoce • INFORMATION NECESSAIRE pour ces patientes jeunes

24. 5Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla

25. 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla • Aucun traitement ne peut actuellement modifier le cours évolutif de la ScS (micro-angiopathie sclérosante et évolution fibrosante peu sensible aux IS ou Imod.) • Objectif de l’intervention thérapeutique : empêcher l’évolution vers la fibrose dans les 5 premières années d’évolution de la maladie après l’apparition du premier signe clinique hors Raynaud • Traitements symptomatiques : • Éviction des facteurs de risque : silice, solvants • Protection contre le froid • Arrêt du tabac • Inhibiteurs calciques • Objectif : retarder l’apparition du premier ulcère digital • Surveiller la tolérance • IPP si reflux car facteur aggravant d’une pneumopathie interstitielle diffuse • AINS / ATLG ou corticothérapie courte si arthromyalgies • Rééducation primordiale, ergothérapeutes • Dès apparition d’un ulcère digital : iloprost, bosentan (si rechute avant 2 ans) Traiter les formes aggravatives à ce moment-là des pneumopathies interstitielles

26. 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla • Crise rénale sclérodermique : • Pronostic considérablement modifié depuis IEC : 5% des patients avec sclérodermie diffuse • Mais 20% de mortalité à 1 an • Clinique : IR et HTA brutales (d’où rétinopathie hypertensive stade III ou IV, voire encéphalopathie hypertensive avec convulsions), parfois OAP, BAV, céphalée, anémie hémolytique • Indication du TTT IEC : insuffisance rénale débutante ou PtU>0,5 g/24h ou HTA • Captopril 6,25 à 12,5 mg/8h avec augmentation progressive des doses jusqu’à 50 mg x 3/j • Parfois 25 mg x 3/j d’emblée • Si pas de contrôle à 72h, ajout d’inhibiteur calcique • Jamais de corticoïde si patient à haut risque rénal : • 5 premières années de la maladie • Atteinte cutanée diffuse et/ou en progression rapide • Saison froide • Sujet noir • Tabac • Diurétiques et Béta-Bloquants

27. 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla • Sclérose cutanée : • corticothérapie systémique toujours < 15 mg/j • Intérêt démontré du MTX • Pneumopathie interstitielle diffuse :Cyclophosphamide • d’efficacité modeste : amélioration des paramètres EFR de 3% en 1 an • À réserver aux formes évolutives sur 6 mois avec ↓ des volumes pulmonaires et ↓ TLCO • HTAP : • 8 à 12% des patients • Principal facteur de mortalité : survie à 3 ans de 60% • Révolution thérapeutiques des antagonistes des Rc de l’endothéline, des inhibiteurs de la PDE de type V, des analogues de la prostacycline • Bosentan dès dyspnée stade II en 1ère ligne, permet de prévenir la survenue d’ulcères digitaux • Dyspnée stade IV : epoprosténol en 1ère intention • Objectifs thérapeutiques à 3 mois : • Amélioration d’un grade de la dyspnée • Amélioration de l’index cardiaque • Baisse des résistances pulmonaires • Test de marche des 6 mn > 380 m • Normalisation du BNP

28. 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : • Réservée aux formes sévères • Attente des résultats d’essais européens • Imatinib ?Akhmetshina A. Arthritis Rheum 2009 • Blocage du TGF-béta, inhibiteur du récepteur du PDGF • Inducteur de l’apoptose du cardiomyocyte = cardiotoxicité • Amélioration de 0,7L de l’index cardiaque sur l’évaluation hémodynamique • Intérêt de plus grandes cohortes, place non définie dans l’arsenal thérapeutique • Rituximab ? • 1ers résultats encourageants : amélioration de la DLCO en 48 semaines • Place restant encore à définir • Pour en savoir plus : • PNDS sur la sclérodermie systémique du site de l’HAS • Recommandations de l’EULAR récemment publiées (Ann Rheum Dis 2009;68:220-8)

29. FIN de la 1ère partie à suivre… 13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15 - Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler 15h35-16h00 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut