1 / 34

Molekuláris genetikai diagnosztika: a kutatástól a klinikai gyakorlatig

Molekuláris genetikai diagnosztika: a kutatástól a klinikai gyakorlatig. Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika. Autosomalis recesszív öröklődés.

nhung
Download Presentation

Molekuláris genetikai diagnosztika: a kutatástól a klinikai gyakorlatig

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Molekuláris genetikai diagnosztika: a kutatástól a klinikai gyakorlatig Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

  2. Autosomalis recesszív öröklődés • Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 1500 mutációnál több ismeretes!) • Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH, adrenogenitalis syndroma), 1:5000-8000, CYP21 gén mutációi , 6p21.3

  3. Autosomalis recesszív öröklődés • Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 • Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 • Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 • Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) • Mucopolysaccharidosisok (Hurler/Scheie)

  4. Alkaptonuria • Archibald Garrod, 1902 • London, St. Bartholomew Kórház, Great Ormond Street • Családi halmozódás • 1909: könyvét publikálta • Ochronosis • Arthrosis • Fekete vizelet és fülzsír • Homogentizinsav oxidáz hiánya

  5. Jávorfaszörp betegség ( maple syrup urine disease) (MSUD)

  6. Jávorfaszörp betegség • 1:10000-100000 • autosomalis recesszív • oka: elágazó láncú ketonsav-dekarboxiláz enzimkomplex hibája

  7. Mozaikosság (mozaicizmus) • Eltérő genotypusú (norm. és kóros) sejtek egyidejű jelenléte • Mitotikus non-disjunctio: különböző kromoszómakészletű sejtvonalak • A tünetek a norm. és kóros sejtek arányától függenek • Ivarsejtek mozaikossága: egészséges szülők, normális és mutáns allélt hordozó gaméta. AD kórkép ismétlődése

  8. Mozaikosság • Darier – White betegség (keratosis follicularis)

  9. Genomikus (parentalis) imprinting • Imprint= lenyomat, bevésés, bélyegzés • Általában a legtöbb autosomalis allél mindkét példánya vagy aktív, vagy inaktív • Ritka: csak az egyik allél aktív, attól függően, melyik szülőtől származik • Pl.: a 11p karon csak az apai eredetű IGF2 gén aktív • A gametogenesis során jön létre a folyamat, metilációs különbségek • Egyes krom. rendellenességek klinikai képe különböző, a szülői eredettől függően

  10. Angelman syndroma: a 15-ös kromoszóma hosszú karján lévő deletio anyai eredetű,Prader-Willi syndroma: ugyanez a deletio apai (paternalis) eredetű

  11. Angelman syndroma • Harry Angelman angol orvos, 1965 • „Puppet Children. A report of three cases” • Veronai Castelvecchio múzeum, „Fiú babával”

  12. Angelman syndroma(happy puppet)1: 20000 • Fejlődési elmaradás • Beszéd fejlődés hiánya • Hirtelen, rángatózó mozdulatok • Arc dysmorphia • Indokolatlan nevetési rohamok • Kóros EEG • 50%: 15q12 microdeletio, 25%: FISH, DNS • 5%: paternalis uniparentalis disomia

  13. Angelman syndroma

  14. Prader- Willi syndroma1: 10000 • Hypotonia • Nyelési zavar • Értelmi fogyatékosság • Lapos arc, „felhúzott” felső ajak • Előreugró homlok, lapos halántéki terület • Kis kezek és lábak • Egyre nagyobb étvágy, elhízás • 50%: 15q12 microdeletio, 25%: anyai uniparentalis dysomia

  15. Prader – Willi syndroma • SNRPN gén ( small ribonucleoprotein polypeptid) • Expressio az agyban, a hypothalamusban • UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A) gén, két allélos gén a fibroblast, lymphocyta sejtekben, imprinting kizárólag az agyban

  16. Triplet expanzió (triplet repeat expansion) • 3 nukletotidból álló szakaszok számának kóros emelkedése (pl.: CAGCAGCAG…CAG) • A normális triplet szám nem mutat növekedést (expanziót) a következő generációban • A betegségre jellemző az adott triplet szám emelkedés az egészségesekhez képest • A szekvencia szám növekszik a következő generációban • Anticipáció: a kórkép az egymást követő generációkban egyre korábban, egyre súlyosabb formában lép fel • Praemutatio: instabil repeat szám, az egészséges és a betegségben észlelt szám közötti tartomány • Az utódban nem feltétlenül jön létre az expanzió, de bekövetkezhet: ilyenkor a betegség kialakul

  17. Kórképek/ triplet expanzio • Fragilis-X betegségCGG, Xq27.3 • FRAXE mentalis retardatio CCG, Xq28 • Dystrophia myotonica CAG, 19q13.3 • Huntington chorea CAG, 4p16.3 • Spinocerebellaris ataxia I. típus CAG, 6p23 • Friedreich ataxia GAA, 9q13 • Dystrophia myotonica: ált. anyai öröklődés • Huntington chorea: ált. apai öröklődés

  18. Fragilis X betegség • 16-25 : 10.000 fiú közül • Közepes fokú értelmi fogyatékosság fiúkban/ férfiakban, enyhe elmaradás lányokban/ nőkben • Az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek száma norm.: 6-40, praemutatio: 61-200, beteg: 200 felett • Craniofacialais dysmorphia: hosszúkás arc, nagy fülek, nagy maxilla • Nagy testisek (pubertas ill. később)

  19. Huntington betegség (chorea) George Huntington (1850-1916) Közleménye 22 éves korában, 1872-ben jelent meg Long Island New England –i család 12 generáció, ezernél több beteg

  20. Huntington chorea • Két testvér leszármazottai • 1630-ban vándoroltak be Suffolkból • Sokat elégettek máglyán Salemben 1693-ban • Súlyosabbak az idős apák gyermekei (hosszabb ismétlődések)

  21. Huntington chorea • Kutatás: Woody Guthrie 1967- ben elhúnyt folk énekes özvegye • Venezuela, a Mracaibo öböl partja • Maria Concepcion – 8 generáció alatt 11000 leszármazottja, 9000 élt 1981-ben: 371 beteg és 3600 veszélyeztetett • 1983: Jim Gusella, Boston, a gén megközelítő lokalizálása • 1993: a gén helyét azonosították: 4p16.3

  22. Huntington chorea, tünetek • 3-7: 100.000 (USA: betegek száma 30.000) • Első tünetek 30-50 éves kor között • Progressiv, 15-18 éves lefolyás • Coordinatio zavarai • Akaratlan, bizarr mozgások • Járás, beszéd, nyelés fokozódó zavarai • Cognitiv működés, emlékezet fokozatos leépülése • Depressio, egyéb hangulati zavarok

  23. Huntington chorea, AD, 4 • Huntingtin gén és fehérje • Az agy basalis ganglion sejtjeinek pusztulása, apoptosisa • Az agyban a striatum, nucl. caudatus atrophiája, az agykamrák következményes tágulata • Gyógyíthatatlan • CAG ismétlődés norm.: 10-26 a gén kódoló régiójában (CAG: glutamin) • HC: 40 vagy ennél több CAG ismétlődés • Praemutatio: 27-40 CAG ismétlődés

  24. Huntington chorea • Huntingtin fehérje: kb. 3000 aminosav, membrán transzport folyamatokban • A megváltozott szerkezetű huntingtin zárványok formájában rakódik le a neuronokban • Huntingtinnel kapcsolódó fehérjék: ubiquitin és az E2-25 ubiquitin-konjugáló enzím (HIP2=huntingtin interacting protein 2)

  25. Wolf – Hirschhorn syndroma • 4p16.3

More Related