Es que el gene predice el pronostico ?

1. Es que el gene predice el pronostico? O. Dulac, P. Plouin and R. Nabbout Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris V, INSERM U663 o.dulac@nck.aphp.fr

2. Comprensionvariable • Genetico = idiopatico, non sintomatico, benigno? • Sin embargo, • La mayor parte de las epilepsias benignas no son genéticas: estudios de los gemelos (Valdamudi et al 2005) • Los casos idiopaticos pueden ser muy severos no hay lesion focal que se pueda retirar

3. (Segun Hirose et al 2005)

4. Relativamente BUENA correlationgenotipo/fenotipo:sub-unidad del canal potasio (KCNQ2 y KCNQ3) : • Crisis neonatales familiares benignas (CNFB) • Comienzo precoz • Crisis frecuentes con compocente tonico

5. Crisis Neonatales Familiares Benignas DEL…Maxime 4 dias NEM

6. Crisis Neonatales Familiares Benignas ELG…8 dias SVP

7. CNFB

8. CNFB • Edad de comienzo y semiologia muy monomorfas, que permite el reconocimiento muy precoz • Puede ser una mutacion “de novo” : 4/6 (Claes et al 2004) • Excelente evolucion : • desarrollo normal • 15% epilepsia,

9. Sin embargo… • Espasmosinfantiles en un miembro de la familia con BNFC (Mori et al 1993) • Una familia con myokimias mas tarde en la vida (Dedek et al 2001) • Una grand familia con “frameshift” mutacion que concierne el C-termino a 1931 del KCNQ2 gene con crisis que persisten hasta 12-18 meses de edad (Tang et al 2004)

10. CNFB con puntas rolandicas en la infancia(Coppola et al 2003) • Comienza entre el primero y septimo dia : • Crisis tonicas asimetricas • Durante 2-3 dias • Buena evolucion • Puntas en la region rolandica a l’edad de 3 anos • 2043DT delecion

11. Nuevas mutaciones en la quinta parte transmembranaria de KCNQ2 (S247W) (Dedek et al 2003) • Comienza en D2 (madre) o D3 (hijo): • crisis parciales de los dos lados con desviacion lateral de la • cabeza , implicacion de los miembros • “suppression bursts” (hijo) • resistente a los medicamentos antiepilépticos convencionales, • sensible a la ACTH • ultima crisis en la 13 semana, retrazo del desarrollo

12. “CNFB” con encefalopatia: nueva mutation en KCNQ2 (Borgatti et al 2004) II2 y III2: CNFB hasta D20 II3: CNFBdesde D3 hasta D8, epilepsia focal de D40 hasta el fin del seguido clinico a los 5A, retraso de la vision III1: CNFBhasta D8, crisis multifocales y encefalopatia epileptica desde D40 K526N mutacion implica la parte C-terminal del gene: CaM o kinase?

13. KCNQ3: implicacion del pore de KCNQ2: sitio de fijacion por calmodulina?

14. Correlacion mediocre : el mismo tipo de epilepsia… • Epilepsia Autosomica Dominante Nocturna del Lobulo Frontal (ADNFLE) : actividad tonica breve y hyperkinecia • Epilepsia Parcial Autosomica Dominante con Elementos Auditivos (ADPEAF) • En fin, sindromes epilepticos en neurologia de adultos • No hay lesion del cerebro a la IRM • Crisis con expresion monomorfica • Sin manifestationes clinicas intercriticas, sin puntas intercriticas al EEG • Generalmente, buena respuesta a los antiepilepticos

15. Crisis Auditivas reflejas en ADLTLE (Brodtkorb et al., 2005)

16. Sin embargo… • Manifestaciones no limitadas al adulto • ADNFLE : edad de comienzo 2/12-55 anos, 3-14 anos en una familia dada (Steinlein et al 2000) • ADPEAF : edad de comienzo 8-50 anos (Michelucci et al 2003)

17. Una semiologia util para el pronostico • No hay diferencia entre la sintomatologia y la edad de comienzo entre los casos familiares y esporadicos (Bisulli et al 2003) • Screening de los pacientes esporadicos con mutationes en LGI1(Flex et al 2005) o CHRNA4(Picard et al 2002) negativo y no es util en el consejo genetico de esos pacientes

18. Penetrancia y expresividad variables • Penetrancia: • ADNFLE : 79% (Steinlein et al 2000) • ADPEAF : 54% (Ottman et 2004) • Expresividad: • ADNFLE pueden tener un retardo mental (Cho et al 2003) • ADPEAF 2/3 de los pacientes tienen auras auditivas (Hereda et al 2004) pero algunos pacientes tienen una mutation con: • fenotipo de IGE (Ottman et am 2004) • manifestaciones visuales y psichiatricas … Epilepsia temporal lateral (ADLTLE)

19. CORRELACION IMPOSIBLE : Crisis familiares infantiles benignas 1.1 Vigevano et al 1990

20. Crisis familiares infantiles benignas 1.2 Vigevano et al 1990

21. IMPOSIBLE de evaluar la correlacion Ch.19q Guipponi et al., Gennaro et al., 1999 Gene no identifiable Ch.16p12-q12 Caraballo et al., 2001; Callenbach et al., 2004 Gene no identifiable locus parecido por ICCA (Convulsiones infantiles con Coreoatetosis) Ch.2q24 Malacarme et al., 2001 Na+ canal (SCN2A/BFNIS) ? (Crisis benignas familiares neonatal-infantiles)

22. Co-segregacion de BFIS con migrana hemiplégica : ATP1A2 gene(Vanmolkot et al 2003) Todos los miembros familiares con BFIS o FHM han la mutacion: Recapto debil del K+ ha diferentes efectos en el bebe y en el nino/adulto?

23. Crisis febriles simples (Nabbout et al., 2002) RH-map GB4 C3 Gene density Cytogenetic Ideogram Ch 6q 22 genes y ESTs 9 genes secuensados (AKAP18, S7, PNR, GPR58, 57, 102…) Mutacion no identificada …

24. correlacion fenotipo-genotipo en las crisis febriles? CFSimples CFComplicadasFC+ (GEFS+) Pronostico buenoEpilepsiatemporal?Epilepsiasfamiliares SMEI MR 6q19p13 2q(SCN1A,SCN2A) 5q(GABRG2) Diagnostico precoz en las epilepsias severas?

25. Epilepsia parcial familiar con varios focos(Berkovic et al 2004) • Edad de comienzo de 1 mes a 52 anos • Una mezcla de crisis temporales, centro-temporales (como BECTS) y frontales • Muchas crisis no estan claramente localizadas • 30-50% no responden al tratamiento o recaen al fin del tratamiento • “Linkage” en 22q12

26. Correlacion POBRE • SCN2A sub-unidad de canal sodio • Crisis NN/infantiles : excelente evolucion, pero en pocos casos (Berkovic et al 2004) • GEFS+ en una familia (Ito et al 2004) pero 3 mutaciones y penetracion muy baja • Mutaciones en un canalcloro (CLCN): la exprecion clinica comporta todos los tipos de crisis de IGE: CAE, JAE, JME y TCS (Haug et al 2003)

27. A tout seigneur tout honneur: GEFS+… • Mutaciones en • canal sodio (SCN1A, SCN1B, SCN2A) y • GABA sub-unidad del receptor GABRG2 : • Crisis febriles simples, crisis febriles +, IGE, y combinaciones (mismo MAE y epilepsia focal) • Sin embargo, el pronostico es bueno en la mayoridad de los casos : la ultima crisis es antes de los 11 anos

28. … y SCN1A mutaciones en las epilepsias infantiles severas • Sindrome de Dravet • Epilepsia generalizada severa en la ninos : mutaciones observadas en • 61% de los casos de sindrome de Dravet • 26% de las epilepsias intratables del nino con crisis generalizadas tonico-clonicas (ICETC) (Fujiwara et al 2003)

29. Mecanismo de la heterogeneidad fenotipica en SCN1A implica • La mayoria de las mutaciones truncadas producen el sindrome de Dravet (SD) (Claes et al 2001) • La mayoria de las mutaciones que llegan al poro provocan el SD o epilepsia intratable del nino con crisis generalizadas tonico-clonicas ICEGTC (Kanai et al 2004) • Typo de AA sustitutivo modifica la selectividad ionica (Kanai et al 2004) • Gano o perdida de la funcion? (Yamakawa 2005)

30. Genotipo-fenotipo correlacions con la mutacions en SCN1A(Ceulemans et al 2004) 60 mutaciones (publicadas y datos personales): • Mutacion truncada (52%): SD en 94% • Mutacion “missense” en el poro (27%): SD en 75% • Mutacion “missense” en el “voltage sensor” (12%): de FS+ hasta SD • Otros (10%): FS+

31. Mutaciones herencia en el SD(Nabbout et al) Madre del paciente con SD ha FS simples(Gennaro et al 2003)

32. Caracteristicas clinicas

33. Antecedentes familiares en el Sindrome de Dravet

34. Edad del comienzo, edad del status epileptico y… tratamiento • Valproato • Bromo • Topiramato • Stiripentol con valproato y clobazam (controlado) • Levetiracetam?…

35. Conclusiones (I) • Por un gene dado (o mutacion en un gene?), homogeneidad de la exprecionclinica … a veces muy selectiva • Sin embargo, la penetrancia y la expresividad varian mucho • Es muy importate de observar los pacientes con un espiritu amplio para poder identificar los nuevos fenotipos, incluyendo enfermedades graves que tienen en comun el mismo gene que en las enfermedades benignas, mismo en una familia dada

36. Conclusiones (II) • El tratamiento puede modificar la evolucion si esta dado precozmente : valor del diagnostico precoz, para • …prevenir que elgene determine un pronostico mediocre