Leucemia mielóide aguda M3

1. Leucemia mielóide aguda M3 André Bahute Anita Quintas Pedro Silva

2. Perspectiva Histórica • 1949, França – Primeira referência à doença • 1957 – Designação de Leucemia Promielocítica, por Hillstad • 1976 – Categorização da doença pela classificação FAB (LMA M3) • 1996 – Categorização da doença pela OMS (grupo I - leucemia promielocítica aguda)

3. Definição • Doença caracterizada pela infiltração de sangue, medula óssea e outros tecidos por mieloblastos malignos Bloqueio da hematopoiese Células imaturas, não-funcionantes Células diferenciadas, normais Organomegalias Linfadenopatias Citopenias Anemias

4. Epidemiologia • Incidência global de leucemias mielóides agudas: 3,6 casos por 100.000 pessoas/ano • Percentagem de casos de LPA: 5 -10% • Risco aumentado para: • população latina europeia e centro e sul-americana • Indivíduos com índice de massa corporal aumentado • Idade de apresentação • média: 31 anos • rara ocorrência antes dos 10 anos de idade

5. Etiologia • Radiação • Radiação ionizante (bombas, testes e reactores nucleares, radiação médica) • Radiação não-ionizante (?) • Substâncias químicas e outras exposições • Benzeno • Tabagismo • Derivados do petróleo, Óxido de etileno, Herbicidas, Pesticidas • Fármacos • Agentes alquilantes (ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, busulfan, lomustina, semustina) • Inibidores da Topoisomerase II (etoposide, tenoposide) • Cloranfenicol, Fenilbutazona, Cloroquina, Metoxipsoraleno

6. FAB (1975) Critérios: Morfológicos Citoquímicos OMS (1996) Critérios: Morfológicos Citoquímicos Imunofenotípicos Moleculares Citogenéticos Esquemas de Classificação

7. Critérios de Classificação • Morfologia e Citoquímica • Diagnóstico estabelecido pela presença de ≥20% mieloblastos no sangue ou medula óssea • Promielócitos • M3 hipergranular [75% casos]- Hipergranulares, com numerosos corpos de Auer e grânulos azurofílicos • Variante microgranular (M3v) [25% casos] - Hipogranulares, raros corpos de Auer e pequenos grânulos • Núcleos bilobados • Reacção positiva a: • Negro de Sudão B • Mieloperoxidase • Cloracetato esterase • Neutrófilos • Normais, ocasionalmente displásicos • Precursores eritróides e megacariócitos • Sem anomalias significativas

8. Critérios de Classificação Promielócitos hipergranulares à direita. Múltiplos Corpos de Auer à esquerda. Células coradas com Sudão Negro B. Positividade a azul dos promielócitos com esterase de cloroacetato. Variante hipogranular, com grânulos diminutos.

9. Critérios de Classificação • Imunofenotipagem • Estudo das células da leucemia por citometria de fluxo após marcação com anticorpos monoclonais para os antigénios de superfície • CD 9, CD11, CD13, CD33 Positivo • CD14, CD34, HLA-DR Negativo • Cromossómica e Citogenética • Estudo das alterações cromossómicas que potenciem alterações funcionais de moléculas • Presença de t(15;17) • Codifica proteína quimérica Pml/RARα Supressão da transcrição génica Bloqueio da diferenciação celular

10. Sintomas e Sinais • Início gradual ou abrupto • Sintomas Constitucionais Gerais • Fadiga • Anorexia, perda ponderal • Febre com ou sem infecção • Diaforese • Sistema Hematológico • Hemorragia gastrintestinal, intrapulmonar, intracraneana • Coagulopatia vascular disseminada • Sistema Musculo-esquelético • Dor óssea • Sistema Linfático • Linfadenopatias

11. História Clínica

12. Identificação • Nome: M.A.F.B.R. • Idade: 36 anos • Sexo: masculino • Raça: caucasiana • Estado civil: casado • Naturalidade: Braga • Residência: Braga • Profissão: perito automóvel Factor de risco?

13. História da doença actual • 13 de Janeiro de 2006 O doente, previamente saudável, recorre ao centro de saúde com odinofagia intensa que se iniciou abruptamente no dia anterior. É diagnosticada uma amigdalite e o doente é medicado com Zoref 500®, Spidifen® e Xyzal®.

14. 16 de Janeiro de 2006 Dado que a odinofagia não apresentava remissão, o doente recorreu ao SU do Hospital de S. Marcos (Braga). O exame físico revelou uma amigdalite aguda em aparente resolução. A amígdala apresentava-se edemaciada, com vestígios de sangue. A análise sanguínea mostrou leucopenia e trombocitopenia acentuadas. Foi diagnosticado um abcesso amigdalino. O doente foi internado e proposto para imunoterapia: Rocephin® 1g 12/12h ev, Metronidazol 500mg 8/8h ev, Predenisolona 50mg 12/12h ev, Ranitidina 50mg 12h/12h ev. Devido à evolução desfavorável do doente suspeitou-se de leucemia aguda e é transferido para o hospital de S. João.

15. História médica prévia • Sem antecedentes patológicos relevantes. • Revela alguma “perda de sangue ao escovar os dentes” (sic) mas não consegue referir há quanto tempo começou.

16. Cuidados de saúde habituais • Alimentação sem restrições • Consome 20g de álcool total por dia • Fuma um maço de tabaco por semana • Pratica desporto ocasionalmente (futebol de salão) Factor de risco?

17. História social • Vive com a esposa e filha em casa própria. • A casa é arejada, tem saneamento, água canalizada e electricidade.

18. História familiar • Mãe: diabética tipo II • Pai: úlcera do estômago • Filha de 6 anos: saudável • Sem história familiar de doença hematológica.

19. Revisão por sistemas • Sintomas constitucionais gerais: • O doente não se queixa de febre, arrepios, mau estar ou fatigabilidade; não sofre de hipersudorese nocturna. Perdeu 6kg desde o início do internamento. • Dieta: • Não existem alterações de apetite ou de sede. • Tegumento: • Refere hematomas de punção em ambos os braços e palidez cutânea; textura normal; sem hipersudorese; sem anomalias das unhas ou cabelos; lesão herpética no lábio inferior. • Músculo esquelético: • O doente não refere rigidez das articulações, dor, restrição de movimentos, edema, eritrema, calor ou deformidades ósseas.

20. Cabeça e Pescoço: • Geral • O doente refere que tem cefaleias ocasionais, nunca teve episódios de tonturas, síncopes, traumatismo ou perdas de consciência. • Olhos • O doente não refere qualquer problema com a sua acuidade visual; não tem diplopia, fotofobia, dor, modificações recentes na visão ou glaucoma; o doente não usa colírios ou outras medicações; nunca sofreu traumatismo ocular; não existe história familiar de doença oftalmológica. • Ouvidos • O doente refere que a sua acuidade auditiva é normal; não sente dor ou zumbido; sem episódios de vertigens; não existe exsudado. • Nariz • Sem alterações do olfacto; o doente refere que não se constipa com frequência; sem obstrução das vias respiratórias; não apresentava espistaxis, rinorreia ou dor nos seios peri-nasais. • Garganta e boca • O doente refere gengivorragias quando escova os dentes; sem odinofagia.

21. Endócrino: • O doente não tem dor ou aumento da tiróide; não apresenta intolerância ao frio ou ao calor; não tem diabetes, polidipsia, modificações da pelugem corporal ou facial e estria cutâneas; sem poliúria. • Tórax e Pulmões: • O doente não refere dor relacionada com a respiração, cianose, pieira ou hemoptises; não sente dispneia; raramente tem tosse e a quantidade de expectoração é pequena. • Coração e grandes vasos: • O doente não tem cianose, ortopneia, claudicação, hipertensão ou enfarte do miocárdio prévio; a tolerância ao exercício físico não está alterada; não sente dispneia ou dor torácica; não tem qualquer edema. • Hematológico: • Nega tendência para hematomas e sangramento fácil; nunca sofreu tromboses ou tromboflebite. • Linfático: • O doente refere uma tumefacção na região submandibular esquerda.

22. Gastrointestinal: • Não se verificam alterações do apetite, problemas na digestão ou intolerância alimentar; o doente não se queixa de náuseas, vómitos, hemateses, afrontamentos ou disfagia; não apresenta alterações na regularidade do trânsito intestinal, obstipação, diarreia, modificação da coloração ou conteúdos das fezes, flatulência, hepatite, icterícia ou urina escura; não tem hemorróides; não tem história de úlcera ou litíase vascular. • Genitourinário: • O doente refere hematúria. Não apresenta dor no flanco ou suprapúbica, modificação no jacto, hesitação, emissão de cálculos, edema da face, incontinência de stress; o doente não tem doenças sexualmente transmissíveis. • Neurológico: • O doente nunca teve síncopes, paralisia, anormalidades sensitivas ou de coordenação, tremores, perda de memória, traumatismos cranianos ou convulsões. • Psiquiátrico: • Durante a entrevista o doente não teve episódios de mudanças de humor ou dificuldades de concentração; negou ter depressão ou pensamentos suicidas; não se irrita facilmente e não apresenta distúrbios do sono.

23. Exame físico • Estado geral: • 36 anos, • caucasiano • idade coincidente com a idade aparente • bem nutrido • peso – 79kg • sem posição preferencial no leito • Sinais vitais: • apirético • pulso radial – 65 pulsações/minuto, simétrico, rítmico, regular, sustentação normal • frequência respiratória – 20 ciclos/minuto • tensão arterial – 120/57 • Comunicação: • O doente encontrava-se consciente, cooperante, tranquilo e devidamente orientado no espaço e no tempo.

24. Exame físico • Pele: • A pele e as mucosas estão ligeiramente pálidas e existem hematomas de punção em ambos os braços; está hidratada e elástica; não se verificam a presença de edemas nem de um odor anormal; o doente não apresenta hipersudorese; a distribuição pilosa está de acordo com o sexo e com a idade; não existem lesões e existe uma calvície parcial do couro cabeludo; as unhas apresentam cor, textura e configuração normal. • Cabeça: • O tamanho e contorno da cabeça são normais; sem rarefacção pilosa no couro cabeludo; não existem edemas nem adenomegalias; a arcada supraciliar tem morfologia normal e não tem rarefacção pilosa; os traços faciais são simétricos; as artérias temporais são simetricamente palpáveis, sem aumento da consistência nem dor à palpação.

25. Exame físico • Olhos: • O doente apresenta uma conjuntivite hemorrágica no olho direito; não apresenta alterações na acuidade visual e os campos visuais não têm limitações; as órbitas e pálpebras têm um aspecto normal; as escleróticas são anictéricas; a córnea e o cristalino não apresentam opacidade; o reflexo fotomotor directo e consensual é positivo bilateralmente: não foram realizados o exame oftalmoloscópico e o reflexo corneano. • Ouvidos: • A configuração, posição e alinhamento dos pavilhões auriculares são normais; o exame otoscópico, os testes de Weber e Rinne não foram efectuados. • Fossas nasais: • O doente apresenta uma pirâmide nasal de aspecto normal, sem desvio do septo; não se verificou a presença de edema, dor sobre os seios perinasais, escorrimento nasal ou pólipos.

26. Exame físico • Cavidade oral e garganta: • A mucosa oral e os lábios têm um aspecto cianosado e o doente apresenta uma lesão herpética no lábio inferior; existe uma tumefacção peri-amigdalina; apresenta uma dentição adulta normal (32 dentes) de aspecto normal e uma oclusão centrada e equilibrada; a língua e o pavimento da boca têm um aspecto normal;; a faringe e o palato têm um aspecto normal; língua tem um tamanho normal e os seus movimentos são simétricos; a orofaringe tem uma coloração normal e não existem escorrências; não foi efectuado nenhum exame para avaliar a discriminação do paladar. • Pescoço: • A inspecção e a palpação do pescoço revelam uma tumefação indolor na região submandibular esquerda;a mobilidade é normal; a traqueia é centrada e móvel; a cartilagem tiróide não é visível na inspecção e a palpação revela que ela está centrada, sem dor à palpação e é móvel no plano transversal e com a deglutição; os pulsos carotídeos são simétricos, regulares e rítmicos.

27. Exame físico • Tórax: • O tórax apresenta tamanho e formas normais, não existem alterações do diâmetro da caixa torácica; os movimentos respiratórios são simétricos e não se verifica uso de músculos acessórios na respiração; a palpação não revela nenhuma anormalidade. • Coração: • A palpação não revela a presença de frémitos ou lifts; a auscultação mostra que os sons cardíacos têm uma intensidade normal; não existem sopros ou ruídos adventícios; S1 e S2 são normais. • Vascular periférico: • Os pulsos periféricos são amplos, regulares e simétricos e de sustentação normal; são rítmicos; não se verificou a presença de frémitos e sopros carotídeos, temporais, renais, femorais ou da aorta abdominal; não se efectuaram os testes de turgescência jugular ou de refluxo hepatojugular; não se verificou a presença de edema, distensão venosa ou dor à palpação nos membros inferiores.

28. Exame físico • Respiratório: • O doente não mostra sinais de dificuldade respiratória; apresenta uma respiração abdominal, regular e pouco ampla; a relação inspiração/expiração é normal; a palpação não revela a presença de frémitos; os sons respiratórios são audíveis bilateralmente e são simétricos; não se verifica a presença de crepitações, sibilos, roncos, atrito pleural ou egofonia. • Abdómen: • À inspecção, não é visível rede venosa colateral e a distribuição pilosa é adequada para a idade e para o sexo; não são visíveis assimetrias ou movimentos de reptação; à palpação não são evidentes massas, tumefacções ou pontos dolorosos; o sinal de Blumberg e o sinal de Murphy são negativos; o sinal de onda ascítica é negativo; o bordo inferior do fígado é palpável profundamente à grade costal e é indolor, liso e regular; os sons peristálticos são audíveis em todos os quadrantes e não são perceptíveis sopros aórticos ou renais. • Genital: • Não foram efectuados exames ao aparelho genital.

29. Exame físico • Recto: • Não foram efectuados exames ao recto. • Músculo esquelético: • Nos membros superiores não se detectam assimetrias, atrofias ou deformidades; as articulações dos membros superiores não apresentavam deformidades, edemas ou sinais inflamatórios; a mobilidade activa e passiva não é dolorosa. • Nos membros inferiores, não se detectam assimetrias, atrofias ou deformidades; as articulações dos membros inferiores não apresentam deformidades, edemas ou sinais inflamatórios. • A região dorsal não tem deformidades ou tumefacções visíveis; a mobilidade a mobilidade activa e passiva não é dolorosa; não se detectam desvios da coluna vertebral, nem edemas sagrados ou pontos dolorosos.

30. Exame físico • Neurológico: • O doente apresenta funções cognitivas, pensamento, linguagem e fala normais. • A análise dos pares cranianos mostra os seguintes resultados: • I – o doente é anósmico • II – acuidade visual normal; os campos visuais não têm limitações • III, IV, VI – sem ptose ou estrabismo; movimentos conjugados dos olhos sem qualquer alteração; o reflexo fotomotor directo e consensual é positivo bilateralmente. • V – masseteres e temporais sem qualquer atrofia; abertura da boca sem desvios • VII – simetria dos movimentos faciais; sem desvio da comissura labial; sem apagamento do sulco nasolabial • VIII – acuidade auditiva normal • IX, X – sem dificuldade de deglutição; elevação simétrica da úvula e do palato durante a fonação • XI – o doente consegue elevar os ombros; rotação do pescoço normal • XII – a língua não se desvia durante a protusão • A função motora e cerebelosa encontram-se totalmente conservadas. Não foram efectuados outros testes.

31. Esfregaço: 61% Blastos 8% Neutrófilos Exames auxiliares de diagnóstico • 18 de Janeiro de 2006 • Hemograma

32. Exames auxiliares de diagnóstico • Estudo da medula óssea • Contagem diferencial • Estudo da população granulocítica

33. Exames auxiliares de diagnóstico • Estudo da medula óssea • Estudo imunofenotípico

34. Exames auxiliares de diagnóstico • Estudo da medula óssea • Estudo citogenético Translocação (t15 q+; 17 q-)

35. Exames auxiliares de diagnóstico • Estudo do sangue • Hemostase • Sedimento urinário – Hematúria macroscópica

36. Leucemia mielóide aguda M3 (leucemia promielocítica aguda) Diagnóstico

37. Tratamento LMA • Fases: • Indução alcançar a Remissão Completa • Pós-remissão objectivo de prolongar a sobrevida e alcançar a cura (ausência de recidivas): prolongar o período de RC e eliminar células malignas residuais >Consolidação >Manutenção >Transplante (alogénio ou autólogo)

38. Remissão Completa Critérios morfológicos e citogenéticos • Neutrófilos ≥ 1,5 . 109/l • Plaquetas ≥ 100. 109/l • Ausência de blastos na circulação sanguínea • Celularidade da medula óssea > 20% com maturação das três linhagens • M.O. deve ter < 5% de blastos e ausência de corpos de Auer • PML/RARα negativo • Ausência de leucemia extramedular

39. Remissão Completa • Na Remissão Completa, a detecção de doença residual é feita através: • PCR-TR (reacção em cadeia da polimerase com transcríptase reversa) – para detectar LMA associada a alterações moleculares • FISH (Hibridização in situ de fluorescência) – para detectar aberrações citogenética associadas à LMA

40. Tratamento LAM-M3 Protocolo ATRA/IDA • Início Dia 0 InduçãoATRA(all-trans retinoic acid) IDA (idarubicin) • Dia 30 se RC Consolidação I Ara-C (cytarabin) IDA (idarubicin) • Dia 58 Consolidação II Mitox (Mitroxantrone) VP16 (Vepesid) • Dia 86 Consolidação III IDA (idarubicin) Ara-C (Cytarabin) 6TG (6 Thioguanine)

41. Dia 86 Consolidação III • Dia 114 PCR (PML/RAR) + PCR (PML/RAR) - • Indicação para Transplante m.o.: • alogénia: se <55 e dador idêntico • autóloga: se >55 e dador incompatível Sem indicação para Transplante m.o.: 2 anos Terapêutica de manutenção: 6MP(6 Mercaptopurine) MTX(Metrotrexato) / /ATRA(all-trans retinoicacid) 2 anos Terapêutica de manutenção: 6MP + MTX /ATRA +

42. Tratamento LMA M3 • ATRA (Ácido all-trans retinóico) • 45mg/m2 por dia, via oral, até RC • induz a diferenciação das células leucémicas com a translocação t(15,17), por actuar como ligante do RAR evitando o efeito da proteína de fusão Pml-RAR (cuja acção leva à supressão da transcrição genética bloqueando a diferenciação das células) • em comparação com quimioterapia Ara-C/IDA parece ser a forma mais efectiva e segura de tratamento, não produzindo DIC

43. Tratamento LMA M3 • ATRA (Ácido all-trans retinóico) • Complicações Síndrome do Ácido Retinóico: - ocorre dentro das primeiras 3 semanas de tratamento, devido à adesão de células neoplásicas diferenciadas ao endotélio pulmonar - Características: febre, dispneia, dor torácica, infiltrado pulmonar, efusões pericárdico e pleura, hipóxia - Tratamento efectivo com Glicocorticóides (dexametasona) - Mortalidade 10%

44. Tratamento LMA M3 • AraC (Antraciclina) • antimetabolíto específico de fase S do ciclo celular; • é fosforilado intracelularmente convertendo-se na forma trifosfato activa (Ara-CTP) que interfere com a síntese de DNA. • IDA (Idarrubicina) • é um intercalador de DNA; • Inibe a topoisomerase II causando rupturas no DNA

45. Tratamento LMA M3 • Ara-C/IDA boa resposta, mas 10% mortalidade por CID induzida pela libertação de grânulos das células tumorais em morte celular Recidivas • Trióxido de arsénico (As2O3) • - Gemtuzumab ozamicina (Mylotarg)

46. Tratamento da LAM Transplante alogénico de stem cells • apenas em doentes com idade < 60 anos e com dador HLA compatível; • recidivas são raras, no entanto apresenta elevadatoxicidade. Transplante autólogo de stem cells • quando o doente não tem indicação para transplante alogénico → > 60 anos de idade → falta de dador HLA compatível • a toxicidade é mais baixa, no entanto apresenta uma taxa de recaída mais elevada.

47. Tratamento de Apoio

48. Recidivas LMA Indução 30% sem RC 70% com RC 80% com Recidiva aos 5 anos 20% sem Recidiva Potencialmente Curados 50% Resistente aos fármacos QT 50% Morre durante QT (infecção, hemorragia)

49. Terapêutica do Doente • 19 Jan • Tropysetron (1amp, ev, 12/12h antes QT) • ATRA (50+40mg/dia, vo) • IDA (24mg/dia, ev, infusão 15min nos dias 20, 24, 26Jan) • 20 Jan • Dexametasona (5mg, ev, associado ao TRyposetron) • Soro fisiológico (a 105ml/h)

50. Lorazepam (2,5mg, vo) Fluconazol (200mg, vo) Parovetina (40mg, vo) Largactil (25mg, vo) MST-1 (1comp, vo) Clindamicina (600mg, ev) SF1000’’ (ev) Imipnem (500mg, ev) Omeprazol (40mg, ev) Aciclovir (400mg, ev) ATRA (50mg, vo) ATRA (40mg, vo) IDArubicina (24mg, ev) Tropysetron (1amp, ev) Dexametasona (5mg, ev) Terapêutica paralela do Doente