Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris kockázatában

1. Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris kockázatában Dr. Szegedi János c. egyetemi docens, osztályvezető főorvos Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház, I. sz. Belgyógyászati Osztály B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Nyíregyháza

2. Dr. Szegedi János B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Jósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, Nyíregyháza XVII. Debreceni Nephrológiai Napok. 2012. június 1. Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris kockázatában

3. Krónikus vesebetegség, veseelégtelenség epidemiológiája • Az USA-ban az idült vesebetegség (CKD) a népesség 10-14 %-át érinti, a betegek felében a vesefunkció is beszűkült. • A CKD betegek 1 %-ánál áll fenn végstádiumú veseelégtelenség. • Világszinten több mint 500 millió, Magyarországon közel 1 millió embert érint! • Okai: • Elhízás • Diabetes mellitus • Hypertonia Mátyus J: Metabolizmus 2012. X. évf. Suppl. A. 53-57. Mátyus J és mtsai: Orv Hetil.2008.144.78-82. Coresh J: JAMA. 2007. 296. 2038-2047.

4. Az általános populáció és a végállapotú veseelégtelenségben szenvedők kardiovaszkuláris mortalitásának összehasonlítása

5. A krónikus vesebetegségben, a veseelégtelenségben szenvedő betegek gyakori és korai halálozásának oka elsősorban nem a veseelégtelenség, hanem a cardiovascularis betegségek: myocardialis infarctus, szívelégtelenség, súlyos ritmuszavar, stroke, egyéb vascularis betegség. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005; 34: 31-35.

6. CKD-ban a halál sokkal gyakoribb esemény, mint a végstádiumú veseelégtelenség! (28 ezer beteg követése 66 hónapig) A krónikus vesebetegség, veseelégtelenség legfontosabb szövődménye afelgyorsult érelmeszesedés, amelynek következményei miatt a betegek többsége meghal, mielőtt a végstádiumú veseelégtelenség kialakulna. Keith: Arch Int Med 2004 Kiss I és mtsai: Hypertonia és Nephrologia 2007.11. 289-296

7. A kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának valószínűsége a GFR függvényében • Több mint 1 millió felnőtt körében végzett vizsgálatok szerint • a > 60 ml/min GFR-el rendelkező betegekhez viszonyítva: • 30-44 ml/min GFR esetén kétszeres, • 15-29 ml/min GFR esetén háromszoros a CV események előfordulása Yonelli M: J.Am.Soc. Nephrol. 2006.17.2034-47

8. A veseelégtelenség stádiumai és a kardiovaszkuláris betegségek

9. Cardialis halálozás ESRD A halálozás 67 %-a arrythmiával függ össze

10. Cardialis mortalitás haemodializált populációban A halálozás 52 %-a arrythmiával függ össze

11. Dializált betegek mortalitása 2006-2008 42,5 % cardialis okra vezethető vissza Prevalent dialysis Patients 2006-2008. USRDS 2010,

12. Beszűkült vesefunkciójú betegeken a TIA/stroke évente tízszer gyakrabban fordul elő, mint a végstádiumú veseelégtelenség kialakulása. Foley R. N. et al.: J Am Soc Nephrol. 2005. 16. 489-95. Sozio M. S. et al.: Am J Kidney Dis 2009. 54. 468-77.

13. A krónikus vesebetegség és a kardiovaszkuláris megbetegedések kapcsolata CKD Tradicionális kardiovaszkuláris kockázati tényezők Nem tradicionális kardiovaszkuláris kockázati tényezők CVD CKD=krónikus vesebetegség CVD=kardiovaszkuláris betegség Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232.

14. Kardiovaszkuláris rizikó – veseelégtelenség – kardiovaszkuláris rizikó

15. Cardiorenalis syndroma (CRS) • 2. típus • Krónikus szívelégtelenség (HF) (systoles vagy diastoles) okozta: • krónikus vesebetegség (CKD) • krónikus vesebetegség (CKD) progressziója • Vizelethajtó rezisztens oliguria • 1. típus • AHF vagy ADHF okozta AKI • Szívműtéttel / szívgyó-gyászatibeavatkozással összefüggő: • AKI • CIN • CPB • Billentyű beültetés Vesebetegséghez vezető szívelégtelenség Akut Krónikus • 3. típus • AKI okozta AHF • Volumen/uraemia okozta AHF vagy ADHF • Renalis ischaemia okozta AHF vagy ADHF • Sepsis/cytokin okozta AKI ésszívelégtelenség • 4. típus • CKD miatt megnövekedett CV mortalitás. • Krónikusszívelégtelenség (HF)progresszió CKD következtében. • Uraemiával összefüggő HF • Volumennel összefüggő HF Szív- és érrendszeri betegséghez vezető veseelégtelenség Haapio M, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245 Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–3

16. A leggyakoribb vascularis kockázati tényezők krónikus veseelégtelenségben

17. Az idült vesebetegség új beosztása előrejelzi a cardiovascularis kockázatot is

18. KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA Silverberg D. Nephrol Dial Transplant 2003;18 (Suppl 2): ii7-ii12.

19. KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA • Az anémia szívelégtelenséget okozó hatása: • Direkt kardiális hypoxia • Fokozódó oxidatív stress (vvt antioxidáns) • Folyadék-retenció, szimpatikus aktivitásnövekedés, • RAAS aktivitás • A szívelégtelenség anémiát okozó hatása: • Veseelégtelenség • Cytokinek (TNF-α) • ACE-gátlók • Thrombocyta aggregáció gátlók • Proteinuria, malnutrició, hemodilúció Silverberg D: Nephrol Dial Transplant 2003 18 (58): VIII-VIII 12

20. Cardio-renalis-anaemia syndroma ANAEMIA SZÍV- ELÉGTELENSÉG VESE- ELÉGTELENSÉG

21. 1 g/dl hemoglobin szint csökkenés cardiovascularis „rizikó-értéke” Rizikó növekedés (%) Dializált betegek Transzplantált betegek Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1996;28:53-61.

22. Renalis anaemia igazolása (kivizsgálási protokollok). Célértékek meghatározása az egyéb betegségek (diabetes mellitus, cardiovascularis betegség, COPD, homozigota sarlósejtes anaemia, stb.) figyelembe- vételével. (NKF/KDOQI 2011, magyar ajánlás). Vasháztartás rendezése. Hatékony dialízis biztosítása (biokompatibilis membrán, dialízis alatti vérvesztés, hemolízis, vízminőség, kezelés gyakorisága, eKt/V). A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései (I.)

23. Erythropoietin adásának eldöntése Kinek (predialízis stádiumban levő beteg, HD, PD kezelt beteg)? Mit? (elsőként alkalmazandó készítmény, váltás!!) Mennyit? (dózis) Mikor? (minden dialízisnél, hetente egyszer, kéthetente, havonta)? Beadás módja (sc, iv.) Célérték elérése Biosimilar erythropoietin gyógyszerek. Két évtizedes tapasztalatok birtokában jogos az igény az optimális erythropoietin dózis, és a hosszabb alkalmazási intervallum iránt. A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései (II.) Vanreterghem Y et al: Kidney Int 2002 62. 2167-2175 Locatelli E: Nephrol Dial Transplant 2004 19 (Suppl 2) 1-47

24. A kardiovaszkuláris rendszer kalcifikációja és a vesebetegség • A CV rendszer kalcifikációja összefügg a krónikus vesebetegséggel, a vese-elégtelenséggel. Vaszkuláriskalcifikációa dializált betegek 63–69%-ában van jelen. • A vesebetegségben kialakuló CV kalcifikáció összefügg: • a congestív szívelégtelenséggel, • az akut coronariaszindrómával, • a szívbillentyű kalcifikációjával, • az aortastenosis progresz-sziójával, • a myocardiális infarktus előfordulásával, • az infektív endocarditis fokozott rizikójával. Coronariakalcifikációkrónikusan dializált betegekben Speer G és mtsai: LAM 2005.15 (8-9) 24-31 Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.

25. A kardiovaszkuláriskalcifikáció összefügg a mortalitással dializált betegekben *Calcification score from 0 (absence of calcium deposit) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined). Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.

26. Az érrendszeri kalcifikáció folyamata és következményei Az átlag népességben is függ a cardiovascularis mortalitás a foszfát szinttől ! Framingham Offspring Study ARIC vizsgálat CARDIA vizsgálat Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Foley RN.: Phosphate levels and cardiovascular disease in the general population. CJASN 2009; 4: 1136-1139.

27. Ásványi anyag homeosztázis krónikus vesebetegségben Vese funkció Foszfát kiválasztás Calcitriol termelés Ca++abszorpció Hyperfoszfataemia Hypokalcaemia PTHHyperparathyreosis Csontbetegség, vascularis calcificatio Bargman JM, Skorecki K. Chronic kidney disease. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing; 2008: 1761-1771

28. Krónikus vesebetegség (KVB), D-vitamin hatás és a Ca-P anyagcsere Krónikus vesebetegség Csökkent D-vitamin receptor aktiváció * ↑RAAS aktiváció Hiperparatireózis (SHPT) Vaszkuláris kalcifikáció és gyulladás Balkalmra- hipertrófia Proteinuria ↑ * „csökken a D-vitamin hatás” Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39

29. A hyperfoszfatemia legalább három mechanizmussal emeli a PTH szintjét: A szérum-P emelkedése a szérum-Ca csökkenését idézi elő, s az a PTH-termelés és szekréció egyik legerősebb stimulusa. A magas szérum-P szint gátolja a vesében található 1-alfa-hidroxiláz aktivitását, s ezzel csökkenti az aktív D-vitamin (1,25-(OH)2-D3) szintjét. Ennek következtében csökken a Ca bélből való felszívódása, továbbá csökken az aktív D-vitamin PTH-termelődést gátló közvetlen hatása is. Végül a P közvetlenül transzkripciós szinten is fokozza a PTH termelődését.

30. 1.50 1.39** 1.25 Relative Mortality Risk (RR) 1.18* 1.02 1.00 1.00 1.00 0.36-1.45 1.49-1.78 1.81-2.10 2.13-2.52 2.55-5.46 Szérum Foszfor Quintile (mmol/L) A magas se-P növeli a halálozási kockázatot1 *P=0.03 **P<0.0001 (N=6407) • Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.

31. Hyperfoszfatemia összefüggése a mortalitás növekedésével az ESRD betegeknél1,2 2.0 1.5 Halálozás relatív rizikója 1.0 0.5 8-8.5 8.5-9 9-9.5 9.5-10 >11 150-300 300-600 >600 10-10.5 10.5-11 <8 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9 Foszfát (mg/dL) Calcium (mg/dL) PTH (pg/mL) ESRD betegek halálozásának1 többváltozós kockázata 2.5 Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. *As compared to calcium and PTH • Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218 • National Kidney Foundation, Am J Kidney Dis 2003;42(4)(suppl 3):S1-S201

32. Ca, P anyagcserezavar és a kardiovaszkuláris rizikó • A hyperfoszfatémia mellett a krónikus vesebetegekben kialakuló pozitív kalcium egyensúly a CV kalcifikáció kialakulásához és progressziójához vezet. • A hosszabb időn át tartósan magas szérum foszfát szint és a kalcifilaxis rizikója között kapcsolat van. • A kalcifilaxis igen súlyos urémiás szövődmény (kalcifikáló urémiás arteriolopathia), mely a 30-600 mikrométer átmérőjű kiserek falának kalcifikációja, a distalis terület ulcerációjával, gangrénájával, a hasfal, comb bőrének, bőr alatti zsírszövetének necrosisával. • A kalcifilaxis a dializált betegek < 1 %-ban fordul elő, mortalitása 80%.

33. CKD-MBD A krónikus vesebetegség (CKD)-csont és ásványi anyagcsere zavara (CKD-MBD) egy szisztémás megbetegedés, mely magába foglalja a laboratóriumi eltéréseket, a csontanyagcsere zavarát és a vascularis calcificatiot is. A kalcium érzékelő receptor (CaR) és D vitamin receptor (VDR) expressziójának növelése, a mellékpajzsmirigyhyperplasia csökkentése mind a négy jellemző laboratóriumi paramétert (PTH, Ca, P, CaxP) csökkenti, optimalizálja a felgyorsult csontanyagcserét és gátolja a vascularis calcificatiot.

34. A különböző gyógyszerek hatása

35. Primer és secunder cardiovascularis prevenció CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegeknél Alapbetegség kezelése Hypertonia kezelése Diabetes mellitus kezelése Proteinuria kezelése Anaemia kezelése Ca-P anyagcsere-zavar kezelése Dyslipidaemia kezelése Egyéb rizikófaktorok kezelése (dohányzás, obesitas, stb.) Gyógyszeres terápia (TAG stb)

36. Köszönöm megtisztelő figyelmüket !

37. Vaszkuláriskalcifikáció és mortalitásdializált betegekben London GM,. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740. 1.00 NC = nincskalcifikáció(n = 73) NC 0.75 P < 0.001 Összmortalitás AMC = arteriamedia kalcifikáció(n = 54) 0.50 AMC P < 0.01 0.25 AIC AIC = arteria intima kalcifikáció(n = 75) 0.00 N = 202 0 50 100 25 75 1.00 NC • Rizikófaktorok • Életkor • Diabetes • Hiperfoszfatémia • Dialízis ideje (hó) • Lipidek • Gyulladás • Csökkent GFR • Hiperkalcémia • Pozitívkálciumegyensúly P < 0.01 0.75 AMC P < 0.001 Kardiovaszkulárismortalitás 0.50 AIC 0.25 0.00 0 50 100 25 75 Idő (hónap)