REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

1. REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ESTIBALIZ GOIENETXE R3 MFYCM

2. INTRODUCCIÓN • RAM  Es el efecto indeseado que aparece tras la administración de un fármaco a dosis adecuada. • 15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica. • Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.

3. EPIDEMIOLOGÍA • 2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización: • Erupciones maculopapulares en contexto de una infección, están en relación con el agente patógeno. • Efectos adversos propios del fármaco. • Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación. • Episodios de alergia alimentaria concomitante.

4. Reacciones predecibles: Relacionadas con acciones farmacológicas del medicamento. Dosis dependientes. Reacciones impredecibles: Ligadas a factores dependientes del paciente . Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas) CLASIFICACIÓN

5. RAM DE TIPO A (PREDECIBLES) • Sobredosis(accidental, deliberada, defectuosa metabolización) sangrado por anticoagulantes orales. • Efecto 2º Estreñimiento con codeína • Interacciones medicamentosasArritmias cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina • Toxicidad  sordera por aminoglucósidos

6. REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES) • Idiosincrasia: • Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco  2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas • EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD • Intolerancia: • Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal  dosis mínimas producen respuesta exagerada • Hipersensibilidad o alérgia: • Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico • Pseudoalérgia o anafilactoide: • Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas • Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica de histamina y otros mediadores). • No precisa sensibilización previa.

7. CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA • Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados. • Requiere una exposición previa del fármaco. • La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con pequeñas dosis). • Reproducible por sustancias de estructura química similar. • La clínica es compatible con reacciones alérgicas conocidas. • Remite al suspender el fármaco.

8. FACTORES DE RIESGO • DEPENDIENTES DEL FÁRMACO(determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia): • Estructura química(antígenos de alto peso molecular > bajo peso) • Vía de administración(vía parenteral > vía oral) • Dosis, duración y número de tto previos(dosis baja con intervalos libres > dosis altas continuas) • Impurezas (macromoléculas contaminantes de las penicilinas antiguas) • DEPENDIENTES DEL PACIENTE • Edad y sexo(adultos > niños y mujeres >hombres) • Factores genéticos(atópicos ?) • Reacciones alérgicas previas • Enfermedades subyacentes(enfermedades que alteren el metabolismo y la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)

9. CLASIFICACIÓN DE LEVINE • REACCIONES INMEDIATAS: • >1 hora • IgE mediadas • Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia • REACCIONES ACELERADAS: • 6-48 horas • IgG, IgM o IgA mediadas • Enfermedad del suero • REACCIONES TARDIAS: • >48h • Mediada por células T • Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.

10. CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS • Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada • Primera hora • Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula transportadora a un anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos  desencadena la liberación de mediadores Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma Pruebas cutáneas (Prick e ID) IgE especifica Triptasa (1-2horas tras la reacción)

11. Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada • Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las membranas celulares induciendo la activación del complemento. CITOPENIAS HEMOGRAMA TEST DE COOMBS ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

12. Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos • Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en determinados tejidos • Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEA Erupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis… NIVEL DE COMPLEMENTO

13. Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T: • 24-72h de la exposición • El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco específicos  liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos. Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa… EPICUTÁNEAS IDR (lectura tardía) Citocinas proinflamatorias

14. Reacciones mediadas por IgE Anafilaxia Urticaria/angioedema Broncoespasmo Reacciones citotóxicas Citopenia con eosinofília Reacciones por IC Enfermedad del suero Desconocido Fiebre de origen medicamentoso Vasculitis por hipersensibilidad Daño hepatocelular Reacciones mediadas por células Exantema morbiliforme Exantema fijo medicamentoso Fotosensibilidad Eritema multiforme minor Síndrome Stevens-Johnson Síndrome de hipersensibilidad a fármacos Nefritis intersticial aguda CLÍNICA

15. ANAFILAXIA • Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas • Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, AE, disnea, hipotensión… • Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma, hipotensión, shock… EFECTO FISIOLÓGICO ↑ Permeabilidad capilar Edema de mucosas Contracción del músculo liso EXPRESIÓN CLÍNICA Y Y Urticaria-AE Edema laríngeo Hipotensión Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG Edema laríngeo Rinitis Asma Histamina Triptasa… Asma Dolor abdominal

16. MANEJO DE LA ANAFILAXIA • ADRENALINA: • 0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’) • Hipotensión grave o colapso cardiovascular  Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10´ • En pacientes ß bloqueados es menos eficaz  Glucagón 1-5mg iv dt 5´ • FLUIDOS DE EXPANSIÓN: • Suero fisiológico 1000 a 2000ml • VASOPRESORES • Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90) • OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS • Antihistamínicos H1 + H2 • Corticoides

17. Fiebre de origen medicamentoso  • Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco. • Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática. • Enfermedad del suero  • Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias, nefritis • Vasculitis por hipersensibilidad • Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios de afectación de cada órgano. • Sindrome de hipersensibilidad inducido por fármacos • Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis, exantema y eosinofilia.

18. REACCIONES CUTÁNEAS STEVENS-JOHNSON ERITEMA MULTIFORME MINOR URTICARIA-ANGIOEDEMA ERUPCIÓN MULTIFORME EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO DERMATITIS DE CONTACTO FOTOSENSIBILIDAD

19. DIAGNOSTICO • HISTORIA CLÍNICA • Fármaco implicado • Dosis y vía de administración • Cuadro clínico que motivó su uso • Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco y el inicio de los síntomas • Síntomas durante la reacción alérgica • Tto efectuado durante la reacción • Fármacos tolerados posteriormente

20. Diagnostico en fase aguda • Historia clínica detallada con exposición previa a los medicamentos implicados • Descripción del cuadro • Determinación de triptasa en reacciones inmediatas • Analítica: afectación hepática/renal y eosinofilia

21. PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO • TEST CUTÁNEOS: • PRICK • ID • EPICUTÁNEAS • TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA

22. TEST IN VITRO: • IgE MEDIADA • Test de liberación de basófilos (TAB) • Test de liberación de histamina • Determinación de la IgE especifica por medio de CAP • Determinación de mediadores durante la reacción aguda • IgG e IgM MEDIADAS • Test de hemaglutinación pasiva • Demostración de IC • Hipocomplementemia • MEDIADAS POR CÉLULAS • Test de transformación blástica de linfocitos

23. TRATAMIENTO • EVITAR EL CONTACTO CON EL FÁRMACO SOSPECHOSO • TRATAMIENTO ALTERNATIVO • Reacciones mediadas por mecanismo inmunológico  determinantes antigénicos comunes • Reacciones no inmunológicas  características farmacológicas comunes.

24. PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS • Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados • Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos • Preferible la vía oral sobre la parenteral • Debería evitar la administración tópica de determinados fármacos por el riesgo de sensibilización • Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos

25. REACCIONES ADVERSAS A AINES • ALERGIA A AINES • IDIOSINCRASIA A AINES

26. REACCIONES ADVERSAS A AINES • CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs: • Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico No acetilados diflunisal… • Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco… • Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno • Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido meclofenámico… • Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona • Oxicames:piroxicam, sudoxicam… • No acídios: Nabumetasona

27. REACCIÓN ADVERSA A AINES • CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa • Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2 • Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina • Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 • Paracetamol • Altamente selectivos de la COX-2 • Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib • Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas ) • Meloxicam

28. PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES

29. REACCIONES ADVERSAS A AINES • IDIOSINCRASIA A AINES: • Mecanismo patogénico desconocido (probablemente farmacológico). • Clínica cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema, asma (triada ASA) • Pruebas cutáneas negativas • Intolerancia a varios AINEs no relacionados estructuralmente

30. REACCIONES ADVERSAS A AINES • ALERGIA A AINES: • Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE mediadas. • Clínica  Anafilaxia, urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis, asma… • Pruebas cutáneas positivas (no siempre) • Tolerancia de otros AINEs diferentes estructuralmente del fármaco implicado • Frecuente con las pirazolonas

31. REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO • ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que pertenece el fármaco implicado • IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs dejando como medicación alternativa: • Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol • Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina, colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )

32. ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA

33. ALERGIA A BETALACTAMICOS • Causa más frecuente de alergia a medicamentos • Se clasifican: • Penicilinas y cefalosporinas • Monobactamicos y carbapenem • Estructura química: A: anillo Betalactámico Bpenicilina: anillo Tiazolidínico Bcefalosporinas: anillo Dihidrotiazina Bcarbapenem: anillo 5 carbonos Monobactamicos: aBetalactamico

35. Molécula de betalactamico  Antígeno incompleto • Metabolito betalactámico + proteína  Antígeno completo • Principales determinantes antigénicos: • Anillo tiazolidina • Cadena lateral • Nuevo determinante antigénico: • Anillo Betalactamico + proteina transpotadora: • Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL) • Mezcla de determinantes menores (MDM)

36. REACCIONES ACELERADAS: • Entre la primera y las 72 horas posteriores a la administración. • Respuesta mediada por IgE contra determinantes mayores de penicilina (PPL) principalmente. • Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.

37. REACCIONES TARDIAS: • Tras 72 horas de la administración • Respuestas de tipo II, III y IV • Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria, Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…

38. CLÍNICA • REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria, angioedema, rinitis, asma… • REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica, agranulocitosis, leucopenia, trombopenia… • REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero, vasculitis… • REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto. • OTROS

39. ALGORITMO DIAGNOSTICO

40. REACTIVIDAD CRUZADA • PENICILINAS: • Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo • Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS

41. CEFALOSPORINAS

42. CEFALOSPORINAS • CEFALOSPORINAS • Menos reactividad cruzada que entre penicilinas • Determinantes antigénicos: • Anillo betalactámico común con Penicilina RC • Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y algunas penicilinasRC • Hipersensibilidad selectiva  cd reconoce la estructura entera

43. CEFALOSPORINAS RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente

44. ALGORITMO DIAGNOSTICO

45. MONOBACTAMICOS: • Menor poder inmunógeno que las penicilinas • Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos • Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica. • CARBAPENEMOS • Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.

46. ESKERRIK ASKO