TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

1. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO Antonio Rimola Servicio de Hepatología Hospital Clínic

2. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TRATAMIENTO DE BASE - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo. · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO

3. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES - Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus. - Corticosteroides. - Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil. - Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3. - Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.

4. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO CICLOSPORINA. CARACTERÍSTICAS - Absorción poco predecible - Absorción parcialmente dependiente de bilis: · Colestasis · Drenaje biliar externo - Eliminación hepática: · Disfunción inicial del injerto · Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos

5. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO CICLOSPORINA. DOSIFICACIÓN Dosis inicial - 10-15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. - Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes. Dosis posteriores, según niveles sanguíneos - “Valle”: 150-350 ng/ml; relación modesta con eficacia y seguridad. - C-max (~C-2h): mejor relación con resultados clínicos. - Modificaciones si rechazo o efectos adversos severos.

6. CICLOSPORINA (CsA) Y TRASPLANTE HEPÁTICO NIVELES DE CsA (día 10) RECHAZO C-min (“valle”) - Bajos 52 % - Medianos 35 % - Elevados 43 % C-max (“pico”) - Bajos 71 % - Medianos 38 % - Elevados 31 % (Grant, Transplantation 1999)

7. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TACROLIMUS. CARACTERÍSTICAS - Absorción: · Poco predecible · Independiente de bilis · Disminución con ingesta de alimentos - Fracción libre dependiente de hematíes y proteínas - Eliminación hepática: · Disfunción inicial del injerto · Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos

8. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TACROLIMUS. DOSIFICACIÓN - Dosis inicial: · 0,10-0,15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. · Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes. - Dosis posteriores, según niveles “valle”: · 10-20 ng/ml. · Dificultad de ajuste durante los primeros días. · Modificaciones si efectos secundarios severos.

9. TACROLIMUS Y TRASPLANTE HEPÁTICO DOSIS NIVELES % DE PACIENTES (mg/kg/día) (ng/ml) <5 ng/ml 5-20 ng/ml >20 ng/ml Día 1 0,103 < 5 48 44 8 Día 2 0,104 7,95 22 62 16 Día 3 0,104 8,45 25 62 13 Día 4 0,107 8,65 14 78 8 Día 7 0,117 7,60 10 88 3 Día 14 0,144 10,05 2 94 4 (Margarit, Transpl Int 1998)

10. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO MICOFENOLATO MOFETIL - Experiencia limitada en trasplante hepático - Dosis ~ 2000 mg/día - Eliminación hepática y circulación enterohepática: · Dosis fijas probablemente inapropiadas · CsA reduce circulación enterohepática; tacrolimus no afecta - ¿Monitorización? ¿Cómo?

11. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR IL-2 - Antes eran de origen murino, actualmente son de origen mixto murino/humano: · Basiliximab (quimérico) · Daclizumab (humanizado) - Duración: varias semanas - Tolerancia excelente

12. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO OTROS INMUNOSUPRESORES Corticosteroides: - Ninguna característica especial en trasplante hepático. Azatioprina: - Riesgo de acentuar plaquetopenia. Anticuerpos antilinfocitarios: - Policlonales: riesgo de plaquetopenia. - Monoclonales OKT3: ninguna característica especial en trasplante hepático.

13. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina) COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar - Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz

14. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS. POSIBILIDADES FUTURAS - Monitorización de CsA mediante C-max (C-2 horas): · Mejor correlación con resultados clínicos. - Optimización de dosificación de tacrolimus: · Disfunción del injerto. · Modificaciones modestas de dosis producen modificaciones desproporcionadas de niveles. - Indicaciones según subpoblaciones específicas

15. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REGÍMENES ESTÁNDAR - Incidencia de rechazo: 35-50%. - Efectos secundarios frecuentes. OTRAS TENDENCIAS ACTUALES - Adición de otros inmunosupresores: · Aumentar la eficacia sin disminuir la seguridad. - Reducción de dosis de inmunosupresores estándar: · Disminuir efectos secundarios adversos sin reducir eficacia (con o sin adición compensatoria de otros inmunosupresores).

16. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF - Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)

17. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 2. McMaster, Transplant Society 2000: CsA + corticoides + MMF / AZA doble-ciego - Rechazo: 38% vs. 47% - Retirada MMF/AZA: 35% vs. 35% ¿Optimización de dosificación para mejorar la tolerancia de MMF?

18. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2 3. Neuhaus, AST 2000: CsA + corticoides + basiliximab / placebo - Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares

19. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR C) OTRAS POSIBILIDADES - Azatioprina - Anticuerpos antilinfocitarios

20. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo Seguridad Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 *   Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998   Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000   Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 *   ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000   ( 7 días) * Estudio prospectivo aleatorizado

21. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES Stegall, Transplantation1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas: - Rechazo: No reportado - Seguridad:  complicaciones metabólicas en 2º grupo Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina: - Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad: 

22. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG: - Rechazo: 41% vs. 17% - Seguridad:  Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%

23. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO PERSPECTIVAS FUTURAS -Nuevos inmunosupresores - Reducción de inmunosupresores clásicos, con adición compensatoria de otros productos - Inmunosupresión según subpoblaciones específicas