Major Histocompatibility complex OR

1. Major Histocompatibility complexOR MHC

2. MHC • ژنهاي MHC پلي مرف هستند • ژنهاي MHC بصورت هم غالب درهر فرد بيان مي شوند • دونوع MHC اصلي وجود دارد و نقش فيزيولوژيك اين مولكولها : الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي T ب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينها ج)رد پيوند MHC كلاس I پپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي Tc و MHCكلاس II پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي Th معرفي مي كند

4. HLA genes MHC locus • On human chromosome 6 and mouse chromosome 17 • HLA class III. are soluble molecules as complement, TNF, HSP and Many other proteins involved in antigen presentation

5. چنانچه در اسلايد قبلي مشاهده شد سه ژن كلاسيك در ناحيه يك وجود دارند كه A,B,C نام داشته و زنجيره آلفاي • HLA-A,HLA-B,HLA-C را كد ميكنندوژنهاي غير كلاسيك X,E,F,G,H,j كه محصول و عملكرد خاصي براي آنها تا كنون مشخص نشده است • سه ناحيه ژني كلاسيك هم براي كلاس II وجود دارند كه DP,DQ,DR نام دارند و ژنهاي غير كلاسيكDM,DN,DO • در ژنهاي ناحيه II ، ‍ژن A زنجيره آلفا وژن B زنجيره بتا را كد مي كنند و براي هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد

6. MHC –I structure

7. زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم 15 كد مي شودوبراي پايداري مولكول HLA در سطح سلول لازم است در واقع سه بخش :زنجيره آلفا ، پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار مولكول HLA الزامي است • دومين 3 در كلاس I لنگرگاه CD8 ودومين 2 لنگر گاه CD4 مي باشد

8. بیان مولکولهای MHC تحت تاثیر سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی و هم درپاسخ های ایمنی اختصاصی افزایش می یابد • اینترفرونها ( (,,سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کلاس I را در سطح بیشتر سلولها افزایش می دهند • IFN- سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کلاس II درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد • این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای NK در ایمنی ذاتی و یا بوسیله سلولهای T تحریک شده در ایمنی اختصاصی تولید شود • سلولهای B همواره مولکولهای MHC-II را بیان می کنند ولی درپاسخ به شناسایی آنتی ژن و نیزسیتوکاین ها ی سلولهای Tبیان آنها افزایش می یابد

9. هرمولکول کلاس I یا II دارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول MHC بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند • MHC-I پپتیدهای با طول 11-8 اسید آمینه را جا می دهند در حالیکه MHC-II پپتیدهای با طول 30-10 اسید آمینه یا بلند تر را جا می دهند

10. مولکولهای MHC هم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند بیان کنند. • TCR بصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از MHC را شناسایی می کند یعنی کمپلکس MHC-peptide را شناسایی می کند • چنانچه در فردی آلل ویژه ای ازMHC برای یک پپتید خاص وجود داشته باشد که بتواند آن را به سلول های T معرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ ایمنی ایجاد می شود

11. پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروسی و سرطانها و یا میکروبهای داخل سلولی ، متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول می شوند و در اندوزوم ها قرار می گیرند )عمل آوری (process) می شوند • پروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با MHC-I به سلولهای Tc معرفی می شوند • پروتئین های خارجی همراه با مولکولهای MHC-II به سلولهای Th معرفی می شوند

12. پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوند • پروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که در هسته و در سیتوپلاسم سلولها وجود دارند • پپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپلاسمی (ER) منتقل شوند چرا که محل تولید MHC در این شبکه است. • پپتیدها پس از انتقال به ER با MHC-I باند شده و از ER خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می شوند. • پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که عمدتا کاتپسین ها می باشندو در PH اسیدی فعالیت می کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند.

13. پپتید های آنتی ژنیک در داخل شبکه اندوپلاسمی نمی توانند به HLA-II متصل شوند زیرا شکاف مربوطه توسط پلی پپتیدی ثابت بنام li پوشانده شده است. • در سیتوپلاسم سلول اندوزوم های حاوی MHC-II با اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند.li تحت تاثیر آنزیم ها ومولکول HLA-DM از شکاف جدا شده و اجازه می دهد تا پپتید به MHC متصل شود سپس اندوزوم حاوی کمپلکس Peptide-MHC راه خود رابطرف غشای سلول ادامه می دهد.

17. HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells) These are present on fetal cells at the maternal-fetal interface and are credited with inhibiting rejection by maternal CD8 T cells by protecting the fetus from identification as foreign, which may occur when paternally derived antigens begin to appear on the developing fetus • HLA-H (involved in iron metabolism) • HLA-DM that facilitates the loading of antigenic peptides into class II MHC molecules. • HLA-DO molecules, which are expressed only in the thymus and on mature B cells, have been shown to serve as regulators of class II antigen processing

18. Erythrocytes will adsorb some Class I antigens (B7,A28, B57….) HLA B most polymorphic system and studies have shown is most significant followed by A and then C More interesting facts

19. ارتباط HLA و بیماریها • Some HLA alleles occur at a much higher frequency in people suffering from certain diseases than in the general population. Such a comparison allows calculation of an individual’s relative risk (RR). • The diseases associated with particular MHC alleles include: autoimmune disorders, certain viral diseases,disorders of the complement system,some neurologic disorders, and several different allergies. frequency of disease in the allele+ group RR = frequency of disease in the allele - group

20. HLA and diseases

21. It has not yet been possible to show the molecular mechanisms underlying disease association with particular HLAmolecule(s). This is because of several reasons. First, it has often been difficult to unequivocally ascertain the primary disease-risk HLA gene(s) because of the existence of extended linkage disequilibrium (LD) within the HLA region. Moreover, HLA-associated diseases can be the result of the combination of different HLA molecules expressed at various loci (class-I and/or class-II) rather than the result of one HLA variant only. Second, the situation has been complicated by the fact that nearly all HLA-associated diseases are multifactorial polygenic diseases in which particular HLA allele(s), in combination with other genetic variants and environmental factors, is involved in disease susceptibility. Third, in most cases, disease-relevant autoantigen(s) are largely unknown, which prevents a thorough three-dimensional analysis of HLA–peptide interactions. Last, human autoimmune diseases are phenotypically extremely heterogeneous, in terms of clinical presentation, age at onset, association with other autoimmune disorders, and severity or rapidity of evolution, and it is likely that different alleles, or allelic combinations at different loci, will predispose to different forms of the disease.

22. Defining the Role of the MHC in Autoimmunity • The mechanisms underlying MHC association in autoimmune disease are not clearly understood. • One long-held view suggests a breakdown in immunological tolerance to self-antigens through aberrant class II presentation of self or foreign peptides to autoreactive T lymphocytes. Thus, it seems likely that specific MHC class II alleles determine the targeting of particular autoantigens resulting in disease-specific associations. • Other hypotheses have also been offered to account for a direct role of particular MHC alleles in disease susceptibility.In some rare cases, certain allelic forms of MHC genes can encode molecules that are recognized as receptors by viruses or bacterial toxins, leading to increased susceptibility in the individuals who inherit these alleles

23. The existence of an association between an MHC allele and a disease should not be interpreted to imply that the expression of the allele has caused the disease. The relationship between MHC alleles and development of disease is more complex, partly thanks to the genetic phenomenon of linkage disequilibrium. If, for example, DR4 contributes to risk of a disease and it also occurs frequently in combination with HLA-A3 because of linkage disequilibrium, then A3 would incorrectly appear to be associated with the disease In the case of HLAB57 and AIDS progression, the allele has been linked more directly to disease. It is believed that this class I allele is particularly efficient at presenting important components of the virus to circulating Tc cells, leading to increased destruction of virally infected cells and delayed disease progression.

24. ankylosing spondylitis (AS) • Indeed,90–95% of patients with AS are positive for HLA-B27 compared with less than 10% of healthy subjects, which confers B27 a high relative risk.

25. The basis for HLA-B27 association with AS remains unknown. Three theories have been proposed . • In the first one – the ‘arthritogenic peptide theory’ – HLA-B27 would present a microbial peptide epitope and elicit a cytotoxic T lymphocytes response against it, part of which would cross-react with a self antigen epitope leading to autoimmune injury. • In the ‘misfolding’ theory, the natural tendency of HLA-B27 molecules to misfold and accumulate in the endoplasmic reticulum (ER) would induce ER stress, resulting in induction of proinflammatory cytokines. • In the last ‘surface homodimer’ theory, covalent B27 heavy chains homodimers expressed at the cell surface might play an mmunomodulatory role and disturb the normal development of HLA class I-mediated responses.

26. Celiac disease (CD) • CD is a complex disorder of the small intestine caused by an inappropriate immune response to ingested wheat gluten and similar proteins of rye and barley. It is characterized by villous atrophy, crypt hyperplasia, and lymphocyte infiltrates of the epithelium and lamina propria, which in turn lead to nutrient malabsorption and/or chronic diarrhea. Its estimated prevalence is high (about 1%) ,and its only current treatment is a lifelong exclusion of gluten from the diet. • CD has a strong genetic component, as illustrated by a monozygotic twin concordance of nearly 90% compared with 10% in first-degree relatives . A significant proportion of the genetic predisposition comes from HLA genes, which are estimated to account for about 50% of the genetic risk. More than 90% of CD patients express the HLA-DQ2 molecule, and most of the remaining patients carry DQ8. Thus, HLADQ2 and HLA-DQ8 are necessary, but there are not sufficient to predispose to CD (most DQ2- or DQ8-positive individuals remain healthy)

27. The principal disease triggering component of wheat gluten belongs to a family of closely related proline- and glutamine-rich proteins called gliadins. In sharp contrast with virtually all other dietary proteins, proline-rich gliadins are strongly resistant to proteolysis by gastric, pancreatic, and intestinal brush border membrane enzymes so that long gliadinpeptides can build up to high concentrations in the small intestine. When genetically predisposed individuals who expressHLA-DQ2 or DQ8 are exposed to certain gliadin epitopes, these epitopes are presented on the surface of antigen presenting cells in the lamina propria, which in turn stimulate proliferation of gliadin-specific CD4 T cells in the mucosa.