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Tema 12 La mutación

Tema 12 La mutación. Tema 12: Objetivos tema Mutación del DNA. Deberán quedar bien claros los siguientes puntos Mutación en el DNA Espontánea vs inducida Somática vs germinal Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Tasas y frecuencias de mutación

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Tema 12 La mutación

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Presentation Transcript

  1. Tema 12 La mutación Tema 11: La mutación

  2. Tema 12: Objetivos tema Mutación del DNA • Deberán quedar bien claros los siguientes puntos • Mutación en el DNA • Espontánea vs inducida • Somática vs germinal • Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación • Tasas y frecuencias de mutación • Base molecular de la mutación espontánea • Mutación y cáncer

  3. Mutación en el DNA • Espontánea vs inducida • Somática vs germinal

  4. Mutación en el DNA • Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück)

  5. Mutación en el DNA • Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación

  6. Mutación en el DNA • Tasas y frecuencias de mutación espontáneas • Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8) • Por nucleótido (10-8 - 10-9) • Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp. Frec. Mutación: 2/8 Tasa mutación: 1/7 (número de divisiones celulares = número células finales - 1)

  7. Mutación en el DNA • Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA: • Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTAT • ACCAGCATA ACCAGTCATA • Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATAT • ACCAGCATA ACCAGTATA • Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G • Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

  8. Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora Cambio de sentido Sin sentido Desplazamiento de marco

  9. Base molecular de la mutación espontánea • Errores espontáneos durante la replicación • Las formas tautomérica (producen transiciones) • Alineamiento incorrecto • Lesiones espontáneas del DNA • Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar) • Desaminación (pérdida grupo amino) • Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno

  10. La tautomería Emparejamiento entre las bases normales “ceto”

  11. La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta

  12. La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta

  13. La tautomería Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

  14. C • C C ATCCC CCCCCCCTAC • Errores espontáneos durante la replicación • Alineamiento incorrecto ATCCCCCCCCCCCCCTAC TAGGG GGGGGGGATG

  15. Mutaciones inducidas por agentes químicos • Análogos de bases • 5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina • 2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

  16. Mutaciones inducidas por agentes químicos • Agentes químicos • Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos) • Óxido nitroso (desamina), metilmetanosulfonato (agentealquilante),…

  17. Mutaciones inducidas por agentes físicos • Agentes físicos • No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

  18. Mutaciones inducidas por agentes físicos • Agentes físicos • Radiaciones ionizantes • Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales) • Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

  19. Mecanismos de reparación del DNA • Reparación directa: • DNA fotoliasa revierte dimerización • Transferasas • Reparación por escisión • Por escisión de bases modificadas • Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base) • Emparejamientos incorrectos durante la replicación • Reparación postreplicativa • Reparación propensa a error (SOS en bacterias) • Reparación de roturas de doble cadena

  20. Mecanismos de reparación del DNA • Reparación directa • DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación • Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

  21. Genética del cáncer: Elcáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos • Tipos: • Leucemia (glóbulos blancos) • Linfoma (linfocitos) • Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos) • Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión: Mutaciones somáticas

  22. Genética del cáncer Metástasis

  23. Genética del cáncer • Causas genéticas • Tres tipos de genes: • Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante • Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardían del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA) • Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma • Metáfora del autobús • Acelerador = protooncogén • Freno = TS genes • Saboteador = genes mutadores • Causas ambientales

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