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Ce Meilleur de la CROI 2013 est dédié à notre ami Bernard Masquelier

Ce Meilleur de la CROI 2013 est dédié à notre ami Bernard Masquelier L'équipe de Rédaction et l'équipe AEI. L’équipe de rédaction. Charlotte Charpentier CHU Bichat. François Raffi CHU Nantes. Jacques Reynes CHU Montpellier. Bruno Hoen CHU Besançon. Gilles Peytavin CHU Bichat.

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  1. Ce Meilleur de la CROI 2013 est dédié à notre ami Bernard Masquelier L'équipe de Rédaction et l'équipe AEI

  2. L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier CHU Bichat François RaffiCHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno HoenCHU Besançon Gilles PeytavinCHU Bichat

  3. Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI 2013 (Du 3 au 6 mars 2013, Atlanta, États-Unis)

  4. Sommaire

  5. I. Epidémiologie - Immunologie 1

  6. 2 Cascade de la prise en charge en France en 2010 (1) • Estimation du nombre et du pourcentage des personnes VIH+ engagées dans les différentes étapes des soins, à partir de : • Déclarations de nouvelles séroposivités (INVS) • Données de l’assurance maladie (CNAMTS) • Cohorte hospitalière française (FHDH – ANRS CO4) • Comparaison avec données Etats-Unis (Cohen SM, MMWR 2011,60:1618-23) Cascade en France vs Etats-Unis n 100 100 France 100 81 80 Etats-Unis 149 900 74 80 60 121 100 60 111 500 52 41 90 100 36 40 77 400 28 81 % 92 % 81 % 86 % 20 80 % 51 % 88 % 77 % 0 Infectés VIH Diagnostiqués En soins Sous ARV(> 6 mois) CV contrôlée(< 50 c/ml) Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030

  7. 3 Cascade de la prise en charge en France en 2010 (2) Engagement dans la prise en charge VIH par groupe de transmission Répartition des 28 800 personnes infectées non diagnostiquées % 97 100 89 83 82 78 76 78 75 74 80 69 68 65 63 66 62 60 56 54 52 60 52 49 46 HSH UDIV 43 39 Femmes nationalité française 40 Hommes nationalité française 20 Femmes nationalité non française Hommes nationalité non française 0 Diagnostiqués En soins Sous ARV(> 6 mois) CV contrôlée(< 50 c/ml) • Un quart des personnes infectées par le VIH en France en 2010 n’est pas prise en charge médicalement, dont trois quarts ne connaissent pas leur séropositivité • Disparité selon les groupes de transmission dès le début de la cascade Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030

  8. 4 Prévalence de transmission de la résistance aux Etats-Unis sur la période 2007-2010 • Patients nouvellement diagnostiqués entre 2007 et 2010 dans réseau de surveillance concernant 10 régions aux Etats-Unis (n = 18 144) • Présence d’au moins 1 mutation de résistance dans 16,2 % des échantillons • significative de la résistance primaire aux INNTI Transmission de la résistance (%) Toutes classes ARV confondues Par classe d’ARV 9,0 p = 0,06 p = 0,03 18,0 8,0 p = 0,29 14,0 p = 0,01 6,0 10,0 p = 0,67 4,0 6,0 2,0 p = 0,84 2,0 p = 0,08 0,0 0,0 Kim D, CROI 2013, Abs. 149

  9. 5 Les ARV actifs sur le VHB protègent de la contamination VHB (1) • Etude monocentrique observationnelle de cohorte (OLVG Amsterdam) avec sélection des patients ayant une sérologie VHB négative (Ag HBs, Ac HBs et Ac HBc négatifs) à l’inclusion dans la cohorte et une deuxième sérologie disponible Tous patients (n = 2 942)HSH (n = 2 280) 1er prélèvement Non testés (n = 184) [6,3 %] VHB négatifsTous patients (n = 871) [29,6 %]HSH (n = 590) Infectés VHB (n = 1 498) [50,9 %] Vaccinés VHB (n = 389) [13,2 %] 2ème prélèvement Non disponibles (n = 135) [15,5 %]HSH (n = 72) VHB négatifsTous patients (n = 530) [60,8 %]HSH (n = 349) Infectés VHB (n = 35) [4,0 %]HSH (n = 33) Vaccinés VHBTous (n = 171) [19,7 %]HSH (n = 136) Heuft M, CROI 2013, Abs. 33

  10. 6 Les ARV actifs sur le VHB protègent de la contamination VHB (2) • Après un suivi médian de 7 ans, 35 séroconversions HBc chez 33 HSH, 1 homme hétérosexuel et 1 femme Probabilité de non survenue d’une séroconversion VHB selon l’exposition aux ARV actifs (avec ou sans TDF) chez les HSH 100 p = 0,004 80 p < 0,001 60 40 Traitement ARV actif sur VHB avec TDF Traitement ARV actif sur VHB sans TDF Pas de traitement ARV actif sur VHB 20 0 0 2 000 4 000 6 000 Jours Heuft M, CROI 2013, Abs. 33

  11. 7 Risque d’acquisition du VIH après une IST • Réseau de surveillance des IST et du VIH en Floride • Janvier 2000 – Décembre 2009, recensement chez les personnes âgées de 13 à 59 ans • De tous les cas de Chlamydia (n = 257 347), gonocoque (n = 67 784) et syphilis (n = 3 325) chez les femmes • De syphilis (n = 161 498) chez les hommes (73 % HSH) • Exclusion des patients VIH connus ou avec VIH dans les 2 mois suivant • Recherche notification diagnostic VIH dans les 2 mois suivant IST, jusqu’en décembre 2011 • Les femmes avec syphilis et les femmes noires > 20 ans avec gonocoque ont un risque élevé d’infection VIH ultérieure (0,3 à 1,6 % par année-personne) • Les hommes avec syphilis ont un risque de contracter le VIH de 21 % à 8 ans Peterman T, CROI 2013, Abs. 1070

  12. II. Pharmacologie 8

  13. 9 Diffusions génitale et colorectale de dolutégravir chez des sujets sains (1) • Deux études ouvertes, destinées à évaluer la diffusion de DTG dansle tractus génital et le tissu colorectal chez 8 femmes et 12 hommes volontaires sains recevant DTG en dose unique et doses répétées Schéma des études DTG 50 mg dose unique DTG 50 mg qd J 2-4, 5 ou 6 Femmes J1 J5, 6 ou 7 DTG 50 mg qd Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hTC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h(2 sujets par point) Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hTC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h(2 sujets par point) DTG 50 mg dose unique DTG 50 mg qd DTG 50 mg qd J 2-6 Hommes J1 J7 J8 DTG 50 mg qd Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18, 24 hFS et FR : 0 et 1, 2 h ou 3, 18 h ou 6, 24 hTR : 1, 3, 6, 12, 18 ou 24 h(2 sujets par point) Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFS et FR : 1, 6, 18 h 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFS et FR : 3, 12, 24 h TR : 3, 12 ou 24 h ou 1, 6 ou 18 h (2 sujets par point) FCV : fluides cervico-vaginaux - FS : fluide séminal - FR : fluide rectal - TC : tissu cervical – TV : tissu vaginal – TR : tissu colorectal Greener B, CROI 2013, Abs. 531

  14. 10 Diffusions génitale et colorectale de dolutégravir chez des sujets sains (2) Profils PK médians dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (ng/ml), le tissu cervical et le tissu vaginal (ng/g) de DTG chez des femmes après doses répétées 10 000 Plasma 1 000 Tissu vaginal Tissu cervical 100 Fluide cervico-vaginal 10 1 Heures 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Profils PK médians dans le plasma, les fluide séminal (ng/ml) et rectal (ng/écouvillon) et le tissu rectal (ng/g) de DTG chez des hommes après doses répétées 10 000 1 000 Plasma 100 Fluide séminal 10 Tissu rectal Fluide rectal 1 0,1 0,01 Heures 0 4 8 12 16 20 24 Greener B, CROI 2013, Abs. 531

  15. 11 Diffusions génitale et colorectale de dolutégravir chez des sujets sains (3) • Conclusions • Les concentrations plasmatiques médianes (IQR) de DTG sont de l’ordre de celles déjà publiées c’est-à-dire en doses répétées : • Femmes : ASC0-72h ≈ 77,8 μg.h/ml ou /g (61,6-84,5) • Hommes : ASC0-24h ≈ 41,3 μg.h/ml ou /g (24,9-40,0) • Les expositions dans les fluides cervico-vaginal et séminal représentent moins de 10 % des concentrations plasmatiques • 94 % des concentrations du tissu génital féminin et 100 % de celles du tissu rectal masculin sont supérieures à la CI90 corrigée par la fixation protéique (64 ng/ml) • L’exposition de DTG dans les fluides cervico-vaginaux peut servir de marqueur de substitution des expositions dans les tissus cervico-vaginaux (rho = 0,46 ; p = 0,009) • En revanche, l’exposition de DTG dans le fluide rectal n’est pas corrélée à celle dans le tissu rectal (rho = 0,43 ; p = 0,17) Greener B, CROI 2013, Abs. 531

  16. Pénétration de DTG dans le LCR 12 • 14 patients VIH-1 mis sous ABC/3TC + DTG 50 mg qd • Dosage DTG Plasma et LCR entre H2 et H6 post-dose à S2 et S16 Concentrations de DTG • Les concentrations de DTG dans le LCR sont identiques à celles de la fraction libre plasmatique • Le passage dans le LCR de DTG est faible (0,4 % - 0,5 %) mais les concentrations obtenues sont supérieures à la CI50 du virus sauvage = 0,2 ng/ml Letendre S, CROI 2013, Abs. 178LB

  17. 13 Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans l’insuffisance hépatique terminale (1) • Objectifs : évaluer les paramètres PK de RAL chez des patients VIH+ insuffisants hépatiques terminaux • Méthode • Critères d’éligibilité : • CV < 50 c/ml sous traitement ARV depuis au moins 6 mois • Candidat à la transplantation • Traitement ARV : RAL 400 mg bid + (TDF/FTC ou ABC/3TC) • Scores MELD ou Child-Pugh disponibles • Données immuno-virologiques disponibles au screening et 3 mois après initiation par RAL • Mesures des concentrations plasmatiques de RAL : • A M1 • PK intensive : 0, 1, 2, 3, 5, 7 et 9 heures • Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques et métabolite glucuroconjugué (G-RAL) • LC-MS/MS • Analyse par méthode non compartimentale (WinNonline v6.0) Barau C, CROI 2013, Abs. 528

  18. 14 Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans l’insuffisance hépatique terminale (2) • Caractéristiques des 10 patients : • 3 femmes • 50 ans (39-63)* • 58 kg (48-81)* • 258 CD4/mm3 (57-604)* • VHC+ (n = 8) • Liste de greffe (n = 8) Fonction hépatique * Médiane (extrêmes) Profils PK plasmatiques (μM) médians (extrêmes) de RAL (libre et total) et G-RAL 100 10 G-RAL RAL total RAL libre 1 CI95 = 33 nM 0 0 2 4 6 8 10 Heures Barau C, CROI 2013, Abs. 528

  19. 15 Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans l’insuffisance hépatique terminale (3) • La fraction libre de RAL est de l’ordre de 19 % et ne semble pas associée aux concentrations plasmatiques d’albumine • En revanche, la concentration de bilirubine plasmatique est corrélée à celle de G-RAL (p < 0,0001) • Le rapport métabolique G-RAL/RAL est de l’ordre de 90 % • Conclusion : les paramètres PK de RAL (libre et total) et G-RAL semblent proches de ceux de patients à fonction hépatique normale avec une importante variabilité PK interindividuelle Paramètres PK plasmatiques (ng/ml) de RAL (total et libre) et G-RAL (médiane, extrêmes) Barau C, CROI 2013, Abs. 528

  20. 16 Interaction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ (1) • Rationnel : parmi les stratégies d’épargne d’IP/r et d’INTI, RAL + NVP est une alternative intéressante en termes d’efficacité et de tolérance surtout en maintenance • Objectif : évaluer l’interaction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ recevant cette association • Méthode • Traitement stable depuis > 3 mois : RAL (400 mg bid ou 800 mg qd) + NVP (200 mg bid ou 400 mg qd) • Patients VIH+ non cirrhotiques avec une observance > 95 % • Absence d’interactions connues • PK complètes : 0, 1, 2, 4, 6, 12h après les dernières prises • Mesures des concentrations plasmatiques par CLHP-UV-PDA • Analyse PK par méthode non compartimentale • Caractéristiques des 31 patients • 27 hommes, IMC = 25,5 kg/m2, clairance créatinine = 84,4 ml/min, 6 VHC+, 529 CD4/mm3, CV < 20 c/ml, bid (n = 21) et qd (n = 10) Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 536

  21. 17 Interaction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ (2) C12h ou C24h plasmatiques de RAL et NVP (ng/ml) selon le schéma de prise bid (n = 21) ou qd (n = 10) RAL NVP 1 000 p = 0,002 p = 0,88 12 500 10 000 285 152 7 500 8 020 7 228 100 IQR3 79 5 250 5 969 5 000 56 Médiane 3 957 3 890 28 2 500 IQR1 17 0 10 bid C12h qd C24h bid C12h qd C24h • Conclusions • L’exposition plasmatique de RAL en qd est significativement plus faible qu’en bid, 1 patient sur 10 ayant une Cmin < CI95 (15 ng/ml) • Les expositions de RAL en bid et NVP en qd et bid supportent cette stratégie d’épargne des IP/r et INTI chez des patients VIH+ en maintenance Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 536

  22. III. Virologie 18

  23. 19 Effet du sous-type sur la réponse immuno-virologique : étude européenne multi-cohorte • 9 917 patients des cohortes CASCADE, COHERE, EuroSIDA et PENTA-EPPICC ayant initié les ARV entre 1998 et 2008, suivis sur 12 mois • 2 898 (29 %) infectés par un sous-type « Non-B  » : CRF01_AE (27 %) ; C (25 %) ; A (17 %) ; CRF02_AG (15 %) Différences estimées dans le changement du nombre de CD4 (mm3) HR ajusté* pour l’échec virologique 10 100 Meilleure reconstitution immune 80 Risque augmenté 60 40 20 1 0 -40 0,1 Risque diminué Augmentation plus faible des CD4 -80 CRF02_AG CRF02_AG CRF01_AE CRF01_AE -120 A B Réf. C D F G A B Réf. C D F G -160 0,01 Sous-type Sous-type Tous Européens * Ajustement sur sexe, âge CD4 et CV pré ARV, VIH résistant, sida, groupe transmission, année calendaire, type de combinaison ARV et origine géographique • Pas de différence significative sur le risque d’échec virologique précoce selon le sous-type • La réponse immunologique est plus hétérogène selon le sous-type Wittkop L, CROI 2013, Abs. 572

  24. 20 Emergence d’un nouveau virus recombinant entre les sous-types B, CRF02_AG et G • Identification en France d’un virus recombinant B/CRF02_AG/G chez des homosexuels masculins • Isolé chez plus de 3 cas non liés  description d’une nouvelle forme circulante recombinante : CRF56_cpx Génome entier caractérisé chez 3 patients tat nef vif gag 5’ LTR vpu 3’LTR rev vpr env pol CRF02_AG B G • Rapide diffusion d’une nouvelle souche au sein d’un groupe à risque  Evolution constante de l’épidémiologie moléculaire du VIH Leoz M, CROI 2013, Abs. 501

  25. 21 Prévalence du changement de tropisme chez les patients naïfs d’ARV Proportion de virus R5 (%) • 225 patients naïfs d’ARV : 2 déterminations de tropisme (test génotypique) espacées en médiane de 32 mois 100 80 60 FPR (%) 10-25 25-50 50-75 75-100 40 20 0 Années 0 2 4 6 8 10 • Le seul facteur prédictif du changement de tropisme R5 vers X4 était un taux de False Positive Rate (FPR) faible (p = 0,01) • Pour les patients R5 au temps 1 : pas de différence du taux de CD4 (498 vs 491/mm3), ni de la présence de variants X4 minoritaires, chez ceux qui auront ou n’auront pas de changement de tropisme au temps 2 • Conclusion : la prédiction du tropisme R5 reste valide 2 ans chez un patient naïf d’ARV seulement si le FPR est > 50 % Mortier V, CROI 2013, Abs. 200

  26. 22 Prévalence de la résistance à DRV aux Etats-Unis : évolution 2006-2012 • Analyse de la base de données d’isolats cliniques de Monogram® (n = 78 843 séquences) • La proportion de virus avec aucune mutation de résistance à DRV a augmenté entre 2006 et 2012 de : • 77,7 % à 92,8 % pour l’ensemble des virus • 39,9 % à 55,0 % pour les virus résistants aux IP 12 V11I (p = 0,002) V32I (p = 0,008) L33F (p = 0,0008) I47V (p = 0,0008) I50V (p = 0,002) I54L (p = 0,002) I54M (p = 0,002) T74P (p = 0,005) L76V (p = 0,005) I84V (p = 0,0008) L89V (p = 0,0008) 10 8 6 Prévalence des mutations à DRV (%) 4 2 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 • Diminution globale de la prévalence de la résistance phénotypique à DRV entre 2006 (8,2 %) et 2012 (2,3 %), p = 0,002 Lathouwers E, CROI 2013, Abs. 590

  27. 23 Profils de résistance aux INI aux Etats-Unis : 2009-2012 Mutations de résistance aux INI (n) 160 140 • Génotype de l’intégrase du VIH chez 1 677 patients en échec d’ARV avec RAL (sous-type B = 98 %) • Résistance aux INI : 26 % des échantillons • Profils majoritaires de résistance : Q148H/K/R (36 %), N155H (31 %) 120 100 80 60 40 20 0 F121Y R263K S147G N155H E92Q/V T66A/I/K E138A/K G140A/C/S Y143C/H/R Q148H/K/R Principales mutations de résistance aux INI Y143 (n = 57) N155 (n = 135) Q148 (n = 155) 1 % Q148H/K/R seule (n = 2) 21 % avec d’autres mutations (n = 12) 35 % avec d’autresmutations (n = 54) 20 % avec d’autres mutations (n = 27) 64 % Q148H/K/R + G140A/C/S (n = 99) 80 %N155H seule(n = 108) 79 % Y143C/H/R seule (n = 45) Hurt C, CROI 2013, Abs. 591

  28. 24 K65E : un nouveau chemin de résistance aux INTI • Analyse de 4 bases de données d’isolats cliniques (n = 23 530) • Prévalence d’une mutation au codon 65 : 2,4 % Prévalence de mutation au codon 65 3,5 0,09 % % K65R K65E 0,08 3,0 0,07 2,5 0,06 2,0 0,05 0,04 1,5 0,03 1,0 0,02 0,5 0,01 0,0 0,00 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 Années Années • K65E détectée chez 15 patients, tous en échec d’INTI • La présence de la K65E n’était pas reliée à : • Une association d’INTI spécifique • Un sous-type viral • L’analyse structurale confirme le rôle de la K65E dans la résistance au TDF • Les virus K65E ont une capacité réplicative fortement réduite (5 %) expliquant leur très faible prévalence Fourati S, CROI 2013, Abs. 621

  29. 25 Mutation E138A : impact du sous-type viral (1) • Objectif : évaluer la prévalence des mutations au codon 138 de la transcriptase inverse dans les sous-types B et C • La mutation E138A est significativement plus prévalente dans le sous-type C que dans le sous-type B dans 2 bases de données différentes Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102

  30. 26 Mutation E138A : impact du sous-type viral (2) Niveau de résistance phénotypique des différents mutants au codon 138 de la transcriptase inverse pour les sous-types B et C  Spectre de résistance plus élargi pour certains mutants au codon 138 dans le contexte du sous-type C Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102

  31. 27 Sélection in vitro de mutants E138A en présence de FTC • Expériences de sélection de résistance in vitro : détection des virus mutants par séquençage ultra-sensible • E138A (sous-type B) se développe préférentiellement aux autres variants résistants aux INNTI sous pression de sélection du FTC in vitro • La mutation E138A diminue la sensibilité au 3TC/FTC (Fold change : 6,0 et 4,7 ; respectivement) ; relevance clinique inconnue Fréquence des mutants (%) 10 nM RPV+ 10 µM FTC 90 20 nM RPV 10 µM FTC 70 70 K101E M184I 75 M184I 60 60 K103N Y181C V108I 50 50 60 E138A V108I E138G 40 40 Y181C E138K 45 E138Q E138A 30 30 E138A V179D 30 Y181C E138A 20 20 Y188C 15 G190A 10 10 G190S 0 0 0 0 3 6 9 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Jours Jours Jours Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102

  32. 28 Mutation R263K : impact sur la résistance à DTG selon le sous-type • Mutation R263K dans l’intégrase : sélectionnée in vitropar DTG, souvent en association avec la mutation secondaire H51Y Analyse phénotypique des virus mutants pour les sous-types B et CRF02_AG • Le double mutant H51Y/R263K est très délétère pour le virus, en particulier CRF02_AG Mesplède T, CROI 2013, Abs. 624

  33. IV. Réservoirs, éradication 29

  34. 30 Identification de nouvelles cellules du réservoir • Le réservoir ADN VIH est principalement présent dans les cellules CD4 latentes, et en particulier dans les sous-populations CD4 transitoires mémoires (TTM) et centrales mémoires (TCM) • Description de nouvelles populations cellulaires réservoirs de l’ADN VIH : • Cellules T mémoires de la moelle (1) • Cellules très peu différenciées à très longue demi-vie • Entretien par la prolifération homéostatique • Niveau plus élevé d’ADN VIH que dans les cellules TCM • Hébergent du virus réplicatif • Cellules T γδ (2) • Cellules de longue demi-vie • Hébergent du virus réplicatif (1) Buzon M, Abs. 44 ; (2) Soriano-Sarabia N, CROI 2013, Abs. 46

  35. 31 Induire l’activation des cellules latentes : un défi • Rationnel : les stratégies d’éradication du réservoir viral passent par la réactivation des cellules latentes entraînant l’induction de la transcription de l’ARN VIH • Méthode : • Réactivation de cellules latentes issues de 3 patients VIH+ avec CV plasmatique indétectable • Traitement ex vivo des cellules par vorinostat (0,5 μM) pendant 7 j • Résultats : les fractions de virus réactivés pour les cellules circulantes de chacun des 3 patients étaient : 1,3 %, 0,4 %, 0,3 % • Conclusion : seulement une faible fraction des provirus issus des cellules latentes a pu être induite avec cet HDAC  facteur limitant pour les stratégies d’éradication Cillo A, CROI 2013, Abs. 371

  36. Rationnel : parmi les virus non réactivés, il existe très certainement des virus réplicatifs Objectif : caractérisation de ces virus non réactivés présents dans les cellules CD4 latentes issues de 8 patients VIH+ traités avec CV plasmatique indétectable Méthode : Technique d’obtention des virus à partir des cellules latentes circulantes : Isolement viral par co-culture Dilution limite  obtention d’un virus clonal Séquençage du génome entier Comparaison des séquences des virus réactivés (culture Ag p24 +) et des virus non réactivés (culture Ag p24 -) 32 Caractérisation des virus non réactivés présents dans le réservoir (1) Ho YC, CROI 2013, Abs. 43

  37. 33 Caractérisation des virus non réactivés présents dans le réservoir (2) Parmi les virus non réactivés 12,2 % ont un génome intact et sont réplicatifs  87,8 % des virus non réactivés ne pourront pas générer de réplication 12,2 % Génome viral intact 10,3 % Insertions/mutations 27,7 % virus hypermutés (mutations GA dues à la protéine cellulaire APOBEC) 49,8 %Délétions internes Ho YC, CROI 2013, Abs. 43

  38. Caractérisation des virus non réactivés présents dans le réservoir (3) La mise en évidence de ces virus réplicatifs non réactivés : Indique que la taille du réservoir viral est probablement 40 à 50 fois plus élevée que précédemment estimée Explique les différences observées entre PCR et culture pour mesurer la taille du réservoir viral 34 Ratio virus réactivé/virus non réactivé N° Patient 16 22 19 9 23 10 17 20 Virus réplicatif réactivé (culture, unités infectieuses par million de cellules) Virus réplicatif non réactivé (= ADN VIH x % génome intact) ADN VIH total (PCR temps réel, log10 c/106 PBMC) Ho YC, Abs. 43 ; Siliciano R, CROI 2013 Abs. 16

  39. 35 Les différentes stratégies d’éradication • Traitement ARV très précoce : • Chez un nouveau-né (1) • Chez les patients en primo-infection (2) • Induction de la transcription de l’ARN VIH par les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) : • Vorinostat (3) • Romidepsine (4) • Intensification ARV et immunomodulation : • Essai ERAMUNE 01 (5) (1) Persaud D, Abs. 48LB ; (2) Ananworanich J, Abs. 47 ; (3) Elliott J, Abs. 50LB ; (4) Wei G, Abs. 376 ; (5) Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB

  40. 36 1er cas de « guérison fonctionnelle » chez un nouveau-né infecté (1) • Enfant né à 35 semaines de gestation par voie naturelle : • Test rapide de dépistage du VIH réalisé au cours du travail positif chez la mère (CV = 2 423 c/ml) • Pas d’administration d’ARV pendant la grossesse, ni au cours du travail • Transfert dans les 30 heures dans un service spécialisé • ARN et ADN VIH positifs (infection confirmée à J2,J7, J12 et J20) • Début des ARV : ZDV/3TC/NVP à la 31e heure jusqu’à 7 jours puis ZDV/3TC/LPV/rde 7 jours à 18 mois Suivi de la charge virale 19 812 c/ml 100 000 2 617 c/ml 516 c/ml 10000 265 c/ml 1 000 < 48 c/ml 100 10 0 20 40 60 80 100 ZDV/3TC/NVPH31-J7 ZDV/3TC/LPV/rJ7-M18 Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

  41. 37 1er cas de « guérison fonctionnelle » chez un nouveau-né infecté (2) • L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois • Arrêt des ARV à partir de M18 • De nouveau pris en charge à 24 mois Suivi de la charge virale (c/ml) 100 000 CV plasmatique indétectableELISA négatif ADN VIH indétectable 10 000 Régime ARV 1 : ZDV/3TC/NVP (31 heures - 7 jours) 1 000 100 Régime ARV 2 : ZDV/3TC/LPV/r (7 jours - 18 mois) Arrêt des ARV 10 0 5 10 15 20 25 30 Mois Arrêt ARV • Batterie d’analyses virologiques ultra-sensibles Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

  42. 38 1er cas de « guérison fonctionnelle » chez un nouveau-né infecté (3) # Seuil de détection = 2,9 c/106 cellules ; * Seuil de détection = 23,3 c/106 cellules • Pas de virus infectieux détecté dans le réservoir  le « Bébé du Mississipi » ? • Recul encore limité : 8 mois après arrêt des ARV Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

  43. 39 Traitement précoce de la primo-infection : réduction de la taille du réservoir (1) • Rationnel : un traitement ARV initié très précocement peut permettre de limiter la constitution du réservoir • 68 patients initiant les ARV 2 à 3 j après le diagnostic de la primo-infection • Au moment du diagnostic de la primo-infection : • ADN VIH total plus faible chez les patients au stade Fiebig I • ADN VIH intégré non détecté chez 22/24 (92 %) des patients au stade Fiebig I ADN VIH total (c/106 PBMC) ADN VIH intégré (c/106 PBMC) p = 0,0007 p = 0,002 100 000 p =0,01 p = 0,0005 100 000 10 000 10 000 1 000 1 000 100 100 10 10 0 0 Fiebig I (n = 24) Fiebig II (n = 7) Fiebig III (n = 36) Fiebig I (n = 24) Fiebig II (n = 7) Fiebig III (n = 36) Non détecté 53 % 92 % 29 % Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47

  44. 40 Traitement précoce de la primo-infection : réduction de la taille du réservoir (2) • A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) : • ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total • ADN VIH indétectable : 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde ADN VIH intégré dans le colon sigmoïde (c/106 cellules) 10 000 1000 100 10 p = 0,01 0 S0 S24 Fiebig I Fiebig III n : n : 4 8 4 8 • Conclusions • Initiation des ARV très précoce  taille réduite ++ du réservoir • Réservoir restreint aux cellules CD4 centrales mémoires Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47

  45. 41 Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (1) • Vorinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC)  activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes • Etude observationnelle à un seul bras non randomisé chez 20 patients recevant du vorinostat pendant 14 jours (400 mg qd) Schéma de l’étude J0 1 3 7 14 21 28 84 n = 20 ARV > 3 ans ARN VIH < 50 c/ml CD4 > 500 /mm3 ARV Vorinostat 400 mg/j qd * * * Biopsie rectale • Evaluation du niveau d’activation de la transcription du VIH par la mesure de l’ARN VIH associé aux cellules (ARNcell) Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB

  46. 42 Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (2) Mesures de l’ARNcell dans le sang pendant la cure de vorinostat et après l’arrêt • 18/20 patients (90 %) ont une significative de l’ARNcell à au moins un point d’étude sous vorinostat ** ** ** ** ** * ** 1 000 > 1 des 4 répliquats est < seuil de détection 100 p < 0,01 * 10 p < 0,001 ** 0 2 8 24 7 14 24 28 84 Heures Jours Vorinostat 400 mg/j qd Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB

  47. 43 Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (3) • Tissu rectal • Pas d’ de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat • Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH total • Charges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de CV détectable, pendant (n = 2), ou après (n = 1) la cure de vorinostat • 41 c/ml (J1) • 170 c/ml (J7) • 40 c/ml (J28) • Conclusions • La cure de vorinostat a été bien tolérée • L’induction de la transcription de l’ARN VIH est modérée • Stabilité de la taille du réservoir viral •  Insuffisance de cette stratégie pour réactiver efficacement les cellules infectées latentes •  Stratégies complémentaires nécessaires Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB

  48. 44 Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC : romidepsine • Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus latents ex vivo à des concentrations utilisables in vivo Activation du VIH (fold change) Activation du VIH (fold change) 10 10 8 8 8 6 6 6 4 4 4 2 2 2 0 0 0 Heures post- induction 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 Romidepsine (RMD) 40 nM, pendant 4h Vorinostat (VOR) 1 μM, pendant 24h RMD 3,5 nM RMD 15 nM RMD 40 nM VOR 1 μM CI50 RMD 500 x > CI50 VOR (2,8 nM vs 1,3 μM) Effet durable post-induction Activation du VIH d’un facteur 6,1 à 48h après traitement par RMD 40 nM (= 15 % des doses utilisées in vivo) • Conclusion : niveau d’activation du réservoir plus élevé en présence de RMD qu’avec VOR et à des concentrations utilisables en clinique  résultats en faveur d’une évaluation clinique de cette molécule Wei G, CROI 2013, Abs. 376

  49. 45 ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale et immunomodulation (IL-7) (1) • Essai multicentrique randomisé évaluant la capacité d’une stratégie d’intensification (RAL + MVC) et d’immunomodulation (IL-7) à diminuer la taille du réservoir viral chez des patients en succès virologique SCREENING • Critères d’inclusion : • Age entre 18 et 70 ans • Au moins 3 ans de traitement ARV efficace sans aucune interruption • ADN VIH compris entre 10 et 1 000 c/106 PBMC • CD4 > 350/mm3 • Pas de co-infection VHB ou VHC • Pas d’antécédent d’intervention thérapeutique immunologique (IL-2, IL-7) Bras A (n = 14) Bras B ( n = 15) S-4 J0 ARV + Intensification (RAL+MVC) Randomisation ARV + Intensification (RAL+MVC) S8 + IL-7 à S8, S9, S10 S56 Critère principal Diminution de l’ADN VIH de 0,5 log10 c/106 PBMC à S56 Médiane CD4 à l’inclusion : 558/mm3, nadir : 252/mm3, durée CV < 50 c/ml = 2,3 ans en médiane 2 INTI + INNTI = 59 %, 2 INTI + IP/r = 17 % Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB

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