HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS ANTITUBERCULOSOS EN ESPAÑA 1997-2001

1. HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS ANTITUBERCULOSOS EN ESPAÑA 1997-2001 J. Tost R. Vidal J. Caylà Agència de Salut Pública de Barcelona Hospital Valle Hebrón. Barcelona

2. HOSPITALES Y CENTROS PARTICIPANTES - Hospital Valle Hebrón (Barcelona) - Hospital Dr. Peset (Valencia) - Hospital del Mar (Barcelona) - Hospital de Avilés - Hospital Sierrallana (Cantabria) - Hospital de Terrassa (Barcelona) - Hospital del Bierzo (León) - Hospital Mútua Terrassa (Barcelona) - Hospital General de Manresa (Barcelona) - Hospital Trias i Pujol (Badalona) - Hospital Virgen de la Luz (Cuenca) - Hospital Gomez Ulla (Madrid) - Hospital San Juan (Alicante) - Hospital de Sagunto - Hospital La Fe (Valencia) - Hospital General de Albacete - Hospital Juan Canalejo (La Coruña) - Unidad de control de Tuberculosis Drassanes (Barcelona)

3. INTRODUCCIÓN I • La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura.

4. INTRODUCCIÓN I • La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura. • Existen diferentes grados de gravedad, desde una leve citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o la muerte del paciente.

5. INTRODUCCIÓN I • La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (FATB) está bien descrita en la literatura. • Existen diferentes grados de gravedad, desde una leve citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) o la muerte del paciente. • En nuestro país los FATB representarían la 2ª causa general de IHAG por detrás de VHB, y la 1ª causa no vírica por delante de paracetamol y amanita. BIBLIOGRAFÍA - Vidal Pla R. et al. Hepatotoxicidad del tratamiento antituberculoso.Med Clin 1991 -Mitchell I. et al.Antituberculous therapy and acute liver failure. Lancet 1995. - Tost J. Acute Liver failure in Spain. Poster. EASL Rotterdam 2001.

6. Etiologia de IHAG en España

7. INTRODUCCIÓN II • Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos.

8. INTRODUCCIÓN II • Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos. • La hepatitis por isoniacida se considera más precoz y de mejor pronostico.

9. INTRODUCCIÓN II • Isoniacida y pirazinamida son los FATB más hepatotóxicos. • La hepatitis por isoniacida se considera más precoz y de mejor pronostico. • Los factores relacionados son numerosos: edad, hepatopatia crónica, alcoholismo, toma de otros fármacos hepatotóxicos, fenotipo acetilador... BIBLIOGRAFÍA - Durand F et al. Deleterious influence of pyrazinamide on the outcome of patients.. Hepatology 1995. - Lee William M. Drug hepatotoxicity. NEJM. 1995. - Kopanoff D.E et al. Isoniazid related hepatitis... 1979

10. HEPATITIS CLÍNICA POR ISONIACIDA-RIFAMPICINA* FármacoNº estudiosPacientes Hepatitis (%) INH 6 38.257 0.6 INH + RIF 19 6.155 2.7 INH + 10 2.053 1.6 otros farmacos (no RIF) Steele MA et al. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest 1991;99:465-471

11. INTRODUCCIÓN III • En los últimos años la selección-monitorización de los pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad.

12. Hepatitis por Isoniacida Años 50 1% (Hepatitis fatal por Isoniacida 1/1000 - 10.000, mayor riesgo en mujeres, muerte asociada a una retirada tardía) Años 90 * 0.1% 10 veces menos *Nolan et al. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA 1999.

13. INTRODUCCIÓN III • En los últimos años la selección-monitorización de los pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad. • No existe un tratamiento específico, sólo el transplante hepatico aumenta la supervivencia en IHAG.

14. INTRODUCCIÓN III • En los últimos años la selección-monitorización de los pacientes ha disminuido la incidencia de hepatotoxicidad. • No existe un tratamiento específico, sólo el transplante hepatico aumenta la supervivencia en IHAG. • En nuestro país, y a nivel general, no existen estudios epidemiólogicos sobre el tema. BIBLIOGRAFÍA -Moitinho E. et al. Hepatotoxicidad grave por tuberculostáticos.Gastroenterolg 1996. - Nolan et al Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA 1999.

15. OBJETIVOS • Conocer la incidencia de hepatotoxicidad grave y sus características entre los pacientes tratados con FATB en España. • Estudiar factores predictores de mala evolución (transplante hepático y/o muerte). • Elaborar recomendaciones para la selección y monitorización de estos pacientes.

16. MATERIAL Y MÉTODOS IDefinición de caso Todo caso de hepatotoxicidad grave por FATB que motivó su suspensión por: Elevación superior a 10 veces el valor normal de transaminasas o de 3 veces de bilirrubina o/ cualquier elevación de transaminasas o bilirrubina con clínica sugestiva de hepatitis o/ Insuficiencia hepática aguda grave, definida como encefalopatia + quick <50% y clínica compatible

17. IATROGENIA MEDICAMENTOSACRITERIOS DE LA OMS GRADOS DE TOXICIDAD GRADO IGRADO IIGRADO IIIGRADO IV AST/GOT x1,25-2,5 x2,6-5 x5,1-10 x>10 ALT/GPT x1,25-2,5 x2,6-5 x5,1-10 x>10 Bilirrubina x1,1-1,5 x1,6-2,5 x2,6-5 x>5 Nauseas Leves poca ingesta no ingesta no ingesta solidos sólidos líquidos Vómitos Leves Moderados precisa sueros ingreso

18. MATERIAL Y MÉTODOS II • Estudio descriptivo retrospectivo mediante envio de cuestionarios a neumólogos-infectólogos de toda España. • Periodo de estudio: 1997-2001 • Analisis de factores predictores de mala evolución mediante uso de odds ratio y chi-cuadrado y a nivel multivariado uso de regresión logística.

19. MATERIAL Y MÉTODOS III El cuestionario incluía datos sobre: - Filiación - Tratamiento. TITL o TBC. Fecha inicio-fin de FATB. - Antecedentes: VHB, VHC, HIV, ADVP, alcoholismo, toma de otros fármacos, toxicidad previa FATB. - Hepatotoxicidad: clínica, fecha inicio, cifras de AST, ALT, bilirrubina, creatinina, quick.. - Evolución: IHAG, transplante, exitus, alta. - Reintroducción de FATB

20. RESULTADOS IIncidencia del problema • 18 hospitales participantes de toda España. • 100 casos que cumplían criterios de hepatotoxicidad grave. • Incidencia sobre pacientes en tratamiento antituberculoso del 2.3%

21. RESULTADOS IICaracterísticas basales de los 100 pacientes • Edad media: 50 + 19 años. Rango 17-89 a. • Mayores de 70 años: 18% • Sexo: Hombres/Mujeres 69/31 • País: España 85%. Otros paises 15% Sudamerica....5 casos Marruecos..... 3 casos

22. Grupos de edad de los 100 pacientes

23. RESULTADOS IIIMotivo de prescripción de FATB Tratamiento de infección latente 16% Tratamiento: H/RZ: 8/8 Enfermedad tuberculosa 84% Tratamiento HRZ + E Localización: pulmonar 49% pleural 12% ganglionar 5%

24. FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDADde los 100 pacientes

25. Número de factores de riesgo en los 100 pacientes

26. RESULTADOS IVCaracterísticas de la hepatotoxicidad Clínica: - Hepatitis aguda 43 % - Asintomático 25 % - IHAG 8 % - Sintomas inespecíficos 21% : astenia, malestar, nausea, prurito, rash, anorexia, cefalea, epigastralgia...

27. CLÍNICA de hepatotoxicidad en los 100 pacientes

28. RESULTADOS VValores de laboratorio de la hepatotoxicidad • Laboratorio (valores medios): GPT máxima: 725 UI/l GOT máxima: 724 UI/l Bilirrubina total máxima: 4 mg/dl GGT máxima: 180 UI/l • Insuficiencia renal (creatinina sérica>1.5): 7% • Elevación de transaminasas >10 veces: 69% • Icterícia : bilirrubina > 2 mg/dl: 35%

29. RESULTADOS VICaracterísticas de la hepatotoxicidad - Intervalo inicio del tratamiento-retirada fármacos: 42 dias - Intervalo inicio clínica-retirada fármacos: 8 dias - Intervalo retirada -reintroducción fármacos: 22 dias

30. RESULTADOS VIIReintroducción de fármacos • Reintroducción de fármacos (75%) • misma pauta: 39% • diferente pauta: 36% estreptomicina + etambutol + ofloxacino • No reintroducción de fármacos (25%) TITL: 16 Fin de tratamiento Exitus

31. EVOLUCIÓN IEvolución de los 100 pacientes • Favorable: 92% • Desfavorable: IHAG 8 casos (8%) Transplante hepático 3 casos (3% del total) Exitus 4 casos (4% del total) 50% de IHAG

32. EVOLUCIÓN de la hepatotoxicidad en los 100 casos

33. EVOLUCIÓN IICaracterísticas de los pacientes con IHAG Edad media 56 años (50 a)* Varones 55% (69%) Otro país 22% (15%) Antecedentes: ninguno 33% (63%) , enolismo 33% (14%) , vhc 22% (7%) Intervalo clínica-retirada de fármacos: 9 dias (8d) Intervalo inicio-fin de tratamiento: 29 dias (42d) *( ) comparativa con la serie general

34. EVOLUCIÓN IIIEvolución de los pacientes con IHAG • Transplante hepático: 3 casos.....… 35% Alta 100% • No transplante hepatico: 5 casos.… 65% 1 Alta (25% supervivencia espontanea) 4 Exitus (75%) Baja aplicabilidad del transplante hepatico

35. Estudio de factores predictores de mal pronóstico. Estudio univariado - Mal pronóstico: evolución a IHAG o exitus - Variables analizadas: - edad (mayores de 70 años) - toxicidad previa FATB - sexo - intervalo de retirada >1s - Pais (español o no) - tiempo de tratamiento >1 mes - TBC/quimioprofilaxis - insuficiencia renal (creat >1.5) - portador VHB - bilirrubina >3 veces valor normal - portador VHC - transaminasas >10 veces valor normal - Alcoholismo - reintroducción de fármacos - analítica previa anormal - toma otros fármacos hepatotóxicos - tratamiento previo FATB - número de factores de riesgo >2

36. Estudio de factores predictores de mal pronóstico.Estudio univariado (chi-cuadrado) Variable N (%)Mal pronosticoValor p Portador VHC.............. Sí 8 2 0.12 No 92 6 Toma de otros fco. hepatotóxicos........... Sí 8 3 0.04 No 92 5 Intervalo clínica- retirada fco......... >1 semana 27 5 0.12 <1 semana 34 2 Insuficiencia renal...... Creatinina >1.5 mg/dl 5 2 0.04 <1.5 mg/dl 64 3 Icterícia... Bilirrubina total >3 26 3 0.05 Bilirrubina total<3 69 3

37. Estudio de factores predictores de mal pronóstico.Estudio multivariado OR IC del 95%p Insuficiencia renal 30.5 3 - 257 0.002

38. CONCLUSIONES I • La hepatotoxicidad grave por FATB se presenta entre un 2-3% de los pacientes tratados. • Es más frecuente en varones , entre los 50 y 70 años. • Un 15% de los casos no son españoles. • En la mayoría de pacientes no existen factores de riesgo de hepatotoxicidad. • Suele presentarse clínicamente como una hepatitis aguda aunque en casi la mitad de los casos están asintomáticos o los sintomas son inespecíficos.

39. CONCLUSIONES II • En la mayoría de casos la evolución es satisfactoria pero cerca del 10% evolucionan a una IHAG. • Entre el inicio de la clínica y la retirada de FATB pasan de media 8 dias. • El tiempo medio de tratamiento son 42 dias. • La mortalidad global es significativa (4%) y la aplicabilidad del transplante hepático es baja. • El factor que mejor predice una mala evolución sería la insuficiencia renal.

40. RECOMENDACIONES • Insistir en la monitorización y educación de los pacientes en tratamiento antituberculoso, especialmente si tienen factores de riesgo. • La monitorización debe ser clínica y analítica dado que un porcentaje importante de casos están asintomáticos. Los controles deben ser frecuentes los 2 primeros meses. • Suspender lo antes posible el tratamiento ante sintomas de hepatotoxicidad. • Trasladar a un hospital con programa de transplante hepatico aquellos pacientes con IHAG, sobretodo si existe insuficiencia renal.