PRINCÍPIOS DA ANTIBIÓTICOTERAPIA

1. PRINCÍPIOS DA ANTIBIÓTICOTERAPIA • CARACTERÍSTICA DE UM ANTIBIÓTICO IDEAL: • Interfere com as funções vitais da bactérias sem comprometer as células do hospedeiro.  Toxicidade seletiva para o agente infectante Baixa incidência de efeitos adversos e toxicidade para o hospedeiro • Não desenvolve o aparecimento de resistências bacterianas. • Comodidade de administração e menor custo

2. Critérios que orientam a escolha: • Diagnóstico da infecção (achados clínicos) • Identificação do patógeno causador da doença e conhecimento da prevalência dos microorganismos causadores do processo infeccioso • Seleção do antibiótico: • Eficácia (espectro da ação antimicrobiano) • Capacidade de atingir o sítio da infecção – local da infecção (ex. meningite, infecção óssea, urinária, etc) • Segurança terapêutica (<efeitos adversos e tóxicos) • Comodidade de administração e custo • Situações clínicas especiais do hospedeiro: idade, gravidez, lactação, insuficiência hepática ou renal, história prévia de hipersensibilidade.

3. PRESCRIÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO DOSE VIA INTERVALO DURAÇÃO FARMACOCINÉTICA Como deve ser acompanhado o tratamento? • MELHORA CLÍNICA (redução da febre, melhora do estado clínico e involução do processo infeccioso).

4. Infecções odotológicas e agentes causais mais comuns

5. Antibióticos: Bacteriostático x Bactericida Sem antibiótico Bacteriostático Número de bactérias Bactericida Tempo (unidades arbitrárias)

6. SÍTIOS DE AÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE ANTIBIÓTICOS Inibidores da parede celular: Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Inibidores da DNA girases: Quinolonas RNA polimerase Metabolismo do ácido fólico: Rifampicina Trimetoprima Sulfonamidas Síntese protéica (50S): Macrolídeos (eritromicina) Cloranfenicol PABA Síntese protéica (30S): Membrana celular: Tetraciclinas Aminoglicosídeos Polimixinas Anfotericina

7. Resistência aos Antibióticos Mecanismos de Resistências: •  Produção de enzimas pelas bactérias que inativa os antibióticos. •  Alteração dos sítios de ligação dos antibióticos • Presença de uma bomba de efluxo que diminui o acúmulo de antibióticos na bactéria. • O desenvolvimento de uma via que transpõe a reação inibida pelo antibiótico (superprodução de PABA)

8. Estratégias para reduzir a resistência bacteriana •  Controlar a prática de prescrição do antibiótico • “dor de garganta, ouvido inflamado, tosse prolongada, febre viral” • Educação médica continuada nas práticas dos profissionais • Reduzir a transmissão dos germes resistentes aos paciente, especialmente em ambientes fechados, como UTIs, com paciente grave e em uso de múltiplos antimicrobianos.

9. ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS  Importante grupo de antibióticos  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Farmacológicos e Clínicos Inibidores da Síntese da Parede Celular Profa Tania Tano

10. Antibióticos -Lactâmicos Anel -lactâmico PENICILINAS CEFALOSPORINAS MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS

11. PENICILINAS: Histórico PENICILINAS Alexander Fleming (1928) Penicillinum notatum

12. Mecanismo de Ação: Bactericida Polímeros de polissacarídeos e peptideoglicanos interligados Parede celular Membrana celular  P. osmótica Ligações cruzadas pelas transpeptidases Resíduos de açucares Peptídeoglicano

13. MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS GRAM (+) GRAM (-) P = Penicilinas -lactamases Parede celular P P Membrana plasmática PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas autolisinas Lise bacteriana • Interagem com as PLPs • Inibição da transpeptidases

14. MECANISMO DE RESISTÊNCIA 1 Enzimas -lactamases 1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases 2 - Alterações conforma-cionais das PLPs 3 - Redução da permeabili-dade da parede celular 4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico Porina 3 PLPs Penicilina 2

15. CLASSIFICAÇÃO

16. + inibidores de -lactamases

17. PENICILINAS NATURAIS PENICILINA G (benzilpenicilina) PENICILINA V (Fenoximetilpenicilina) Espectro de Ação: Cocos Gram (+): Streptococcus, mas não enterococcus (Streptococcus viridans*, S. Pneumoniae* , Staphylococcus aureus*, S. epidermidis*, gonococcus*); vários anaeróbios (Clostridium sp; mas não B. fragilis) e espiroquetas. NÃO SÃO RESISITENTES ÀS -LACTAMASES Absorção: Pen G (instável em meio ácido – adm. Parenteral) Pen V (Oral) Distribuição: Ampla pelos fluídos corporais e tecidos (exceto SNC- exceto na meningite) Excreção: Renal: 10% Filtração glomerular + 90% Secreção tubular (competição com a Probenicida) Penicilina G – T1/2 = 30 minutos Pen V T1/2 = 2 h

19. ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA Penicilinas: AMOXICILINA AMPICILINA TICARCILINA PIPERACILINA Inibidores das -lactamases (grupo 2) CLAVULANATO, SULBACTAM ou TAZOBACTAM + + IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas) produtoras de -lactamases.

20. Indicações da Penicilinas na Odontologia • Infecções bacterianas orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oral. Outras indicações: • Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos • Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae • Endocardite - Meningite • Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc  Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina

21. Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais usadas na odontologia

22. REAÇÕES ADVERSAS • ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. • Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia • TOXICIDADE: • Irritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) • Neurotoxicidade - convulsão • Toxicidade catiônica – arritmias • Nefrite (meticilina>>>naficilina) • Hepatite (oxacilina)

23. PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL 90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases. Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases) Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases. 20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.

24. ANTIBIÓTICO -LACTÂMICO CEFALOSPORINAS  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Adversos Classificadas em Gerações dependendo do espectro de ação: 1a, 2a, 3a e 4a Geração.

25. Estrutura Química -lactamases (cefalosporinases) Núcleo do ácido 7-aminocefalosporânico Substituição em R1 e R2 produz os derivados

26. Classificação – Espectro de Ação

27. FARMACOCINÉTICA PARENTERAL ORAL IM (dolorosa) IV Cefalexina (0,25-0,5g 4xd) Cefadroxil (0,5-1 g 2xd) Cefaclor, cefuroxima axetil (10-15 mg/Kg/d) Cefalotina, Cefoxitina, cefotaxima Cefepima, etc Cefalosporinas + Ptns – grau variável Excreção Renal BHE Distribuição Ampla 3a geração: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima

28. Indicações Clínicas • 1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I) • Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: • Gengivite - Abscessos periodontais - Abscessos periapicais • Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - Periodontite • Infecçoes ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias • 2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I) • Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório. • Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite • Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae) • 3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I) • Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos. Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa); Endocardite (S. viridans) • Septicemia de causa desconhecida • 4a Geração: ex. Cefepima (I) • - Mesmas indicações das de 3a geração

29. Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS • HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) • Naúseas, vômitos e diarréia • Tromboflebites (cefalotina - iv) • Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose • Neutropenia e trombocitopenia • Uso prolongado: Super-infecções • Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)

30. Doses de Algumas Cefalosporinas

31. MACROLÍDEOS(Inibidores da síntese protéica) •  Antibiótico bacteriostático / Bactericida •  Estrutura química – anel da lactona macrocíclica • Espectro antimicrobiano – ~ Penicilina G • Administrados pela via oral ou iv •  Características famacológicas e tóxicas Profa Tania Tano

32. N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 HO HO HO CH3 CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O O OH OCH3 H3C H3C CH3 CH3 O O HO HO HO HO CH3 CH3 H3C H3C O O H3C H3C CH3 CH3 CH3 O O O O O CH3 CH3 OH OH OH O O H3C H3C H3C OCH3 OCH3 OCH3 CH3 H3C N OH H3C CH3 O HO HO CH3 H3C O H3C O CH3 O AZITROMICINA ESTRUTURA QUÍMICA ERITROMICINA CLARITROMICINA 1952 - Streptomyces erythreus Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos Modificações estruturais:  Estabilidade pH ácido  > Biodisponibilidade oral

33. 30S Inibidores da Síntese Protéica CLORAFENICOL (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) 50 S TETRACICLINA (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) MACROLÍDEOS (Liga-se à porção 50S, impede a translocação péptica) RNAm Direção do deslocamento AMINOGLICOSÍDEOS (interagem com a porção 30 S provoca leitura incorreta do código do RNAm)

34. MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS • Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo • Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal • Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae • Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossoma Tanto a claritromicina como a azitromicina apresenta resistência cruzada com a eritromicina

35. Espectro de Ação Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia

36. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS • Tratamento das infecções odontológicas por bactérias gram (+), especialmente m pacientes alérgicos aos beta-lactâmico: Gengivite • Abscessos periodontais - Abscessos periapicais Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - Periodontite • Tratamento da Pneumonia comunitária einfecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos •  Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina) •  Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis (Azitromicina – 1g dose oral única)  Infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada)  Coqueluche e tétano

37. FARMACOCINÉTICA FORMULAÇÕES: ERITROMICINA Eritrex, Eritrofar, Ilosone Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina Base: estearato de eritromicina Éster etilsuccinato de eritromicina Tópica: Ilosone Tópico , Pantomicina 250-500 mg 6x6h 40 mg/Kg/dia CLARITROMICINA (Claritromicina, Klaricid) 250-500 mg 12X12h 7,5mg/Kg/dia AZITROMICINA (Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc) 500 mg 1xdia 5-10 mg/kg

38. EFEITOS ADVERSOS  EFEITOS GASTRO-INTESTINAIS Dispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd. (Novos macrolídeos – melhor tolerado)  Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária  Palpitações e arritmias (eritromicina) Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,  Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem)

39. Comparação dos macrolídeos

40. MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas  ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)  A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.

41. TETRACICLINAS Bacteriostático de Amplo espectro Inibidores das Síntese protéica (30S)

42. R7 R6 R5 Estrutura Química das Tetraciclinas

43. 1 2 3 RNAt RNAt RNAt MECANISMO DE AÇÃO INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA - BACTERIOSTÁTICO aminoacil-RNAt Peptil-RNAt 50 S Sítio Doador Sítio Aceptor RNAm 30 S  Liga-se à subunidade 30S e impede a ligação do RNAt ao sítio aceptor do complexo RNAm-ribossomo.

44. FARMACOCINÉTICA TETRACICLINA DOXICICLINA MINOCICLINA ORAL 250-500 mg (6 em 6h) 100 mg (2x ao dia) Biodisponibilidade 60-70% Ca2+, Mg 2+, Fe 2+, Al 3+ Biodisponibilidade 95-100% TETRACICLINA + PTns (40-80%) Ampla distribuição nos tecidos e secreções Exceto: LCR (10-25%) Atravessa a placenta Acúmulo: ossos, fígado e medula óssea

45. ESPECTRO ANTIBACTERIANO • DE AMPLO ESPECTRO • GRAM (+) E (-) • AERÓBIOS E ANAERÓBIOS • RICKETTSIA, CHLAMYDIA • MYCOPLASMA, LEGIONELLA • PLASMODIUM, ESPIROQUETAS • E ALGUNS PROTOZOÁRIOS (ex. ameba) • RESISTÊNCIAS SÃO FREQUENTES • (Enterococos e Pseudomonas aeruginosa)

46. Indicações Clínicas das Tetraciclinas

47. EFEITOS ADVERSOS • Distúrbios GI (irritação e modificação da flora bacteriana) • Infecções oportunísticas: exemplo Colite pseudomembranosa por C. difficile •  Descoloração / pigmentação dos dentes – hipoplasia dentária – deformidades ósseas •  Fotosensibilidade cutânea •  Hepatotoxicidade (doses altas) •  Nefrotoxicidade

48. PRECAUÇÕES  As tetraciclinas atravessam a placenta, e não são recomendadas durante a segunda metade da gravidez, pois causam descoloramento permanente dos dentes, hiperplasia do esmalte e inibição do crescimento ósseo do feto.  Não são recomendadas durante a lactação, pois são excretadas pelo leite. CONTRA-INDICAÇÕES  GRAVIDEZ - LACTAÇÃO  CRIANÇAS MENORES DE 08 ANOS