Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków hipotensyjnych

1. Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków hipotensyjnych Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

2. Plan wykładu Nadciśnienie tętnicze – ważność problemu Dane epidemiologiczne Charakterystyka poszczególnych grup z uwzględnieniem: • mechanizmu działania • efektów działania • działań niepożądanych • przeciwwskazań • interakcji z innymi lekami Terapia hipotensyjna skojarzona Jak postępować z chorym

3. Leki moczopędne Leki tiazydowe • hydrochlorotiazyd • hydroflumetiazyd • bendroflumetiazyd • politiazyd • metyklotiazyd • trichloretiazyd Leki tiazydopodobne • indapamid • chlortalidon • klopamid • metolazon

4. Leki moczopędne Diuretyki pętlowe • furosemid • torasemid • bumetanid • kwas etakrynowy Diuretyki oszczędzające potas • triamteren • amilorid • Antagoniści receptora aldosteronu • spironolakton • eplerenon

5. Efekt działania Okres wczesny • zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej • zmniejszenie pojemności minutowej serca Okres późny • zmniejszenie oporu obwodowego • normalizacja pojemności minutowej serca • normalizacja lub spadek objętości krwi krążącej • wzrost aktywności układu RAA • wzrost aktywności układu współczulnego

6. Diuretykitiazydowe i tiazydopodobne blokują kotransporter Na-Cl (NNCCT) w początkowym odcinku cewki dalszej nefronu hamują zwrotnie wchłanianie jonów sodu oraz wody a także nasilają wydalanie jonów potasowych najbardziej efektywne w długoterminowym obniżaniu ciśnienia tętniczego łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne pełen efekt dopiero po kilkunastu dniach leczenia istotnie mniejsza efektywność w przypadku GFR <40 ml/min/1,73m2

7. Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hiperkalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości ostre zapalenie trzustki małopłytkowość i leukopenia zaburzenia potencji

8. Diuretykipętlowe blokują kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) w błonie szczytowej komórek nabłonka odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego większa aktywność moczopędna doustnie i parenteralnie dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego

9. Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości uszkodzenie słuchu osteomalacja małopłytkowość i leukopenia

10. Antagoniści receptora dla aldosteronu blokują receptor mineralokortykosteroidowy lub bezpośrednio kanały sodowe (ENaC) zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i zapobieganie utracie potasu z moczem miejscem działania spironolaktonu i eplerenonu jest wewnątrzcytoplazmatyczny receptor mineralokortykosteroidowy łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne spironolakton – pełne działanie po kilku lub kilkunastu dniach

11. Działania niepożądane hiperkaliemia hipermagnezemia kwasica metaboliczna reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości impotencja ginekomastia (spironolakton)

12. Interakcje diuretyków

13. Beta-blokery

14. Swoistość działania β-blokerów

15. Beta-blokery – efekt działania działanie chronotropowe, inotropowe i dromotropowe ujemne (receptory β1 w sercu): • zwolnienie czynności serca • obniżenie ciśnienia tętniczego • działanie przeciwarytmiczne skurcz oskrzeli (receptory β2 w sercu) hamowanie wydzielania reniny zwiększenie wytwarzania przedsionkowego peptydu natriuretycznego zwiększenie wytwarzania prostacykliny hamowanie uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych receptorów β2 bezpośredni wpływ ośrodkowy (zmniejszenie napięcia współczulnego oraz ) przestrojenie baroreceptorów karewdilol i nebiwolol – zwiększają syntezę NO

16. kardioselektywność – wybiórcze powinowactwo do receptorów beta1 zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerki, wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), polegającą na słabym działaniu agonistycznym wobec receptorów beta przy zachowanej aktywności antagonistycznej, właściwości stabilizacji błony komórkowej, rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilność) hamowanie receptorów alfa lub zwiększanie produkcji tlenku azotu prowadzące do wazodylatacji.

17. Działania niepożądane bradykardia, blok AV I stopnia i hipotensja nasilenie istniejącej niewydolnością serca serca (przy zbyt dużych dawkach i zbyt szybkim ich zwiększaniu) skurcz oskrzeli ( u pacjentów z astmą oskrzelową i POCHP) zaburzenia erekcji (niekardioselektywne) bóle głowy, nudności, wymioty zaburzenia snu i depresja (β-blokerylipofilne) upośledzenie insulinowrażliwości i zwiększenie ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę (z powodu upośledzenia przeciwregulacji adrenergicznej) pogorszenie przepływu krwi przez naczynia obwodowe (u pacjentów z chorobami naczyń) stężeniaTG i stężenia HDL w surowicy. Nie wpływają na poziom CH oraz LDL

18. Interakcjeβ-adrenolityków

19. Antagoniści kanałów wapniowych Pochodne dichydropirydyny • amlodypina • felodypina • isradypina • lacydypina • nifedypina • nifedypina CC • nifedypina GITS • nifedypinaretard • nikardypina • nimodypina • nisoldypina • nitrendypina Pochodne benzotiazpeiny– diltaizem, diltaizemretard Pochodne fenyloalkiloaminy– werapamil, werapamilretard

20. Antagoniści kanałów wapniowych niejednolita grupa związków chemicznych i farmakologicznych hamowanie napływu wapnia do komórek poprzez powolne, sterowane potencjałem kanały wapniowe typu L (long-lasting) kanały typu L występują w mięśniu sercowym, w błonie komórkowej komórek mięsni szkieletowych, mięsni gładkich naczyń tętniczych i żylnych oraz w błonie komórkowej mięśni gładkich umiejscowionych w obszarze pozanaczyniowym

21. Selektywność tkankowa antagonistów wapnia

22. Działania niepożądane obrzęki obwodowe (zwłaszcza kończyn dolnych) zaczerwienienie twarzy (w początkowym okresie) przerost dziąseł (pochodne dichydropirydyny) wzrost ryzyka zawału serca, a nawet zgonu (krotko działające preparaty nifedypiny) bradykardia i blok AV, nasilenie niewydolności serca (werapamil i diltiazem) uporczywe zaparcia (werapamil)

23. Inhibitory enzymu konwertującego • Aktywny lek • kaptopryl • lizynopryl • Prolek • benazepryl • chinapryl • cilazapryl • enarapryl • fozynopryl • imidapryl • peryndopryl • ramipryl • trandorapryl

24. Inhibitory enzymu konwertującego Podział ze względu na ligand przyłączający jon cynku: • Kaptropryl, zofenopryl(ligandem jest grupa sulfhydrylowa) • Proleki przekształcane w wątrobie do aktywnych leków: enalapryl, benazepryl, cilazapryl, peryndopryl, chinalapryl, ramipryl, trandolapryl, fozynopryl • Lizynopryl – rozpuszczalny w wodzie, wydalany przez nerki w formie nieszmienionej (ligandem jest grupa fosfinowa)

25. Efekt działania hamowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II zahamowanie biodegradacji bradykininy zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu zmniejszenie syntezy endoteliny w śródbłonku naczyniowym hamowanie aktywności układu adrenergicznego zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brainnatriureticpeptide) zwiększenie aktywności reniny zmniejszenie albuminurii u chorych na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i po transplantacji nerek zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych obniżenie stężenia kwasu moczowego poprawa insulinowrażliwości stabilizacja blaszki miażdżycowej

26. Działania niepożądane kaszel zaburzenia smaku zmiany skórne lub reakcja anafilaktyczna hipotonia (po podaniu pierwszej dawki) ostra niewydolność nerek hiperkaliemia obrzęk angioneurotyczny neutropenia

27. Interakcje ACE inhibitorów.

28. Antagoniści receptora angiotensyny II Wpływ na układ RAA: • Receptor AT1 • Receptor AT2 • Stężenia angiotensyny II • Stężenie bradykininy • Aktywność reninowa osocza • Stężenie aldosteronu

29. Sartany Eprosartan Irbesartan Kandesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Walsartan

30. Efekty działania sartanów Selektywna blokada AT1 – spadek oporu obwodowego Pobudzenie recepetorów AT2: • działanie antymitogenne • wpływ na apoptozę • wzrost wytwarzanie NO Receptory PPAR – modulowanie aktywności Wzrost stężenia angiotensyny w osoczu Wzrost stężenia adiponektyny Korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek Możliwe działania • przeciwzapalne • na hemostazę • hamujące progresję miażdżycy

31. Inne leki hipotensyjne Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne Leki hamujące układ współczulny Leki rozszerzające tętniczki

32. Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne blokowanie postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych w ścianie naczyń krwionośnych rozszerzenie naczyń zmniejszenie oporu obwodowego zachowana czynność presynaptycznych receptorów α2 brak upośledzenia zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny brak zwiększenia częstotliwości rytmu serca różna selektywność wobec receptorów α1 i α2 (różne ryzyko hipotonii)

33. Nieselektywne (blokada receptorów α1 i α2): fentolamina fenoksybenzamina Selektywne (blokada receptorów α1): prazosyna doksazosyna terazosyna trimazosyna

34. Działania niepożądane hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie) uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (nadciśnienie z odbicia)

35. Leki hamujące układ współczulny Rezerpina Guanetydyna Metyldopa Klonidyna Pochodne imidazolowe

36. Rezerpina Działanie: Blokuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsie adrenergicznej obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, zmniejsza aktywność układu współczulnego (zmniejszenie pojemności minutowej serca, bradykardia, depresja) Działania niepożądane: obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zawroty głowy, nudności, biegunki, objawy parkinsonizmu, depresja, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała, nasilenie objawów choroby wrzodowej i niewydolności serca) Zalety: Proste dawkowani i niska cena. Cechy: Nie zaleca się monoterapi, w skojarzeniu z diuretykiem (bo retencja sodu i wody). Pełen efekt hipotensyjny po 2 tygodniach

37. Metyldopa Działanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność układu RAA. Obniża CH, LDL oraz podwyższa poziom HDL. Można u osób z niewydolnością nerek (nie wpływa na przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową). Cechy: Jako lek pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Duża skuteczność hipotensyjna. Regresja przerostu mięśnia sercowego. Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie, wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego (guz chromochłonny).

38. Klonidyna Działanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory adrenergiczne alfa-2 oraz w mniejszym stopniu receptory imidazolowe zlokalizowane w OUN. Zmniejszenie oporu obwodowego, pojemności minutowej serca oraz częstotliwości rytmu serca. Cechy: regresja przerostu mięśnia lewej komory, neutralny wpływ na profil metaboliczny. Można podać domięśniowo lup przezskórnie. Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy depresji, w chorobie Raynauda lub Buergera.

39. Leki rozszerzające tętniczki Pochodne ftalazyny (dichydralazyna) Minoksydyl Diazoksyd Nitroprusydek sodu zmniejszają napięcie ściany tętniczek – ich rozszerzenie i zmniejszenie oporu obwodowego odruchowe pobudzenie aktywności układu współczulnego – zwiększenie częstotliwości rytmu i pojemności minutowej serca oraz zwiększenie zapotrzebowania na tlen pobudzenie aktywności układu RAA – retencja wody i sodu Do rozważenia w leczeniu skojarzonym

40. Działania niepożądane: częstoskurcz hipotonia ortostatyczna nasilenie dolegliwości wieńcowych bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia rumieniowatego minoksydyl - wypadanie włosów długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami, rozwój methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy. Brak hipotonii ortostatycznej

41. Możliwe kombinacje pomiędzy różnymi klasami leków hipotensyjnych Diuretyki Sartany β-blokery α- adrenolityki Antagoniści wapnia IKA

42. Terapia kojarzona wykorzystanie różnych mechanizmów działania efekt addycyjny/synergistyczny większy efekt hipotensyjny bardziej zaznaczone działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne mniejsza częstość występowania działań niepożądanych

43. Terapia kojarzona u 15-20% chorych konieczne jest stosowanie ≥3 lekowhipotensyjnych rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od zastosowania dwóch leków w małych dawkach zalecane jest szczególnie, gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają wartości docelowe o ≥20/10 mmHg wskazuje się na konieczność właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych, opierając się na zasadach indywidualizacji terapii w zależności od wskazań do stosowania poszczególnych grup leków hipotensyjnych

44. Terapia kojarzona diuretyktiazydowy/tiazydopodobny + inhibitor enzymu konwertującego diuretyktiazydowy/tiazydopodobny + antagonista receptora angiotensyny II antagonista wapnia + inhibitor konwertazyangiotnesyny antagonista wapnia + antagonista receptora angiotensyny II antagonista wapnia + diuretyktaizydowy ew. antagonista wapnia dichydropirydynowy i β-bloker

45. Nowe leki hipotensyjne alaiskiren omapatrilat bosentan, atrasentan i darusentan fenoldopam klewidypina efonidypina iptakalim rostafuroksyna niepeptydowy agonista receptora MAS (symbol AVE-0991) niepeptydowi antagoniści urotensyny II (symbol S6716 i ACT-058362)