Paraneoplastik Hastalıklar ve Kanser Tedavisinin Nörolojik Komplikasyonları

1. Paraneoplastik Hastalıklar ve Kanser Tedavisinin Nörolojik Komplikasyonları Uzm. Dr. Sibel Karaca Başkent Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı

2. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNNS) • Kanserli hastalarda: - primer tümörün kendisi veya metastazı ile doğrudan (lokal) bir ilişkisi bulunmayan - metabolik, infeksiyöz veya vasküler kökenli olmayan (!?) - kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan - bilinen/gösterilebilir başka bir nedeni olmayan (malnütrisyon ya da eşlik eden hastalık) Nörolojik bozukluklar / sendromlardır

3. PNNS

4. PNNS - Epidemiyoloji • Nadir • Kanserli hastaların % 0,1’den azını etkiler • Hastaların çoğunda kanser tanısından önce nörolojik PNNS bulguları görülür

5. İNSİDANS • Sinir + kas hafif hastalıkları: Sık • > % 15 kilo kaybı, geç dönemde hemen hemen % 100 • Polinöropati: Distal, Simetrik, Duyusal > Motor; Aksonal • Myopati: Proksimal tip II kas lifi atrofisine ikincil • Güçsüzlük: Proksimal & distal, intermediate kaslar korunmuş • Disabiliteye neden olan "spesifik" sendromlar: Daha nadir • Hücre ölümüne bağlı bulgular (örn. anti-Hu): Nadir (%0.3) • Hücre disfonksiyonuna bağlı bulgular : Nadir değil

7. Etyopatogenez I • Tam bilinmiyor • Birçok teoriler ileri sürülmekte • 1888’de Oppenheim bazı tümörlerin salgıladıkları toksik madde ile bu yan etkilerin meydana geldiğini öne sürmüş (PTH ve ACTH salgılayan tümörler gibi) • Daha sonra virüsler suçlanmış (papova virüs ve progressif multifokal lökoensefalopati gibi)

8. Etyopatogenez II • Son yıllarda PNNS oluşumunda otoimmun teori ileri sürülmüş (Küçük hücreli akciğer Ca ve Lambert-Eaton miyastenik sendrom). • Santral sinir sistemine özgü bazı antijenik moleküller veya benzerlerinin tümör tarafından ektopik yapılması söz konusudur. Sonuçta bu antijenlere karşı gelişen immün reaksiyonun, aynı veya benzer antijenleri taşıyan nöral dokuya karşı gelişimi de mümkün olacaktır. • Gerçekten de nörolojik paraneoplastik sendrom gösteren hastaların birçoğunda serum ve BOS’da bazı antinöral antikorlar saptanabilmektedir.

9. Etyopatogenez III • Bu olgularda immünopatogenetik mekanizmalar tam açıklık kazanmamıştır. • Bu hastalarda saptanan antinöral antikorların kendilerinin mi nöron hasarına yol açtığı, yoksa bu antikorların hücresel immüniteyi veya nöron hasarı yapan diğer immün etkenleri tetikleyerek mi hasar meydana getirdiği tam olarak bilinmemektedir.

10. PNNS sınıflama • Merkezi sinir sitemi ve kranyal sinirler • Limbik ensefalit • Subakut serebellar dejenerasyon • Opsoklonus- miyoklonus • Beyinsapı ensefaliti • Optik nörit • Fotoreseptör dejenerasyonu • Nekrotizan miyelopati • Miyelit • Motor nöron hastalığı • Ensefalomiyelit • Periferik sinir sistemi • Sensoryel nöropati • Subakut motor nöropati • Subakut/kronik sensorimotor PN • Akut poliradikülonöropati • Mononöritis multipleks • Brakiyal nörit • Otonomik nöropati • Kas sinir bağlantısı ve kas • LEMS • MG • Dermatomiyozit/polimiyozit • Stiff-man sendromu • Akut nekrotizan miyelopatiler

12. Spesifik Sendromlar I • I- PARANEOPLASTİK SEREBELLAR SENDROMLAR • En sık görülen PNNS • Ataksi, dizartri, nistagmus ve osilopsi (+) • Patolojide purkinje hücre hasarı ve beyin MRG’da geç dönemde serebellar atrofi (+) • Antinöronal antikorlar; • Anti-Yo (jinekolojik kanserler) • Anti-Hu (SCLC) • Anti-Tr (Lenfoma, Hodgkin) • Anti-Ri (meme CA) Ayırıcı Tanı: Viral ensefalit, MS, JCD, alkolik serebellar dejenerasyon, herediter spinoserebellar ataksi

13. Spesifik Sendromlar II • II-SENSORYEL NÖROPATİ • Ağrılı paresteziler ön plandadır, ilerleyicidir, motor fonksiyon korunurken tüm duyu modaliteleri etkilenir ve sonuçta ağır sensoryel ataksi gelişir • DTR’ler alınamaz ancak motor güç normaldir • EMG’de SNAP kaydedilemez ve BOS’ta pleositoz bulunur • Sıklıkla anti-Hu (%70, SCLC) ile beraber • III-LİMBİK ENSEFALİT • Kişilik ve duygudurum değişikliği hızla ilerler, haftalar içinde deliryum ve demans gelişir • Karakteristik olarak anti-Ma 2 (testis CA) + • Ayrıca anti-Hu (SCLC) da bulunabilir

14. Spesifik Sendromlar III • IV- BEYİNSAPI ENSEFALİTİ • Kranyal sinir tutulum bulguları yanısıra hareket bozukluğu vardır • Anti-Hu (SCLC) önemli, ayrıca anti-Ma 1 antikoru da bulunabilir • V- OPSOKLONUS – MİYOKLONUS SENDROMU - PPRF’de durdurucu hücrelerin disfonksiyonu nedeniyle oluşur • Çocuklarda % 50 nöroblastoma + • Erişkinlerde genellikle non neoplastik, PNNS varsa anti-Ri antikoru ve jinekolojik CA sık • VI- KANSER İLİŞKİLİ RETİNOPATİ • % 60 SCLC, melanom ve jinekolojik CA da olabilir. Anti-CAR antikorları saptanabilir • VII- MİYELİTİS VE MOTOR NÖRON HASTALIĞI

15. Spesifik Sendromlar IV • VIII- SENSORİMOTOR PNP • Anti- MAG antikoru (+) • Paraproteinemik PNP, Waldenström makroglobülinemi ile ilişkili olabilir • Yavaş ilerler • Kranyal sinir bulguları yoktur • IX- NÖROMÜSKÜLER BOZUKLUKLAR • MG – Timoma • LEMS – SCLC: %50 • Paraneoplastik Nöromiyotoni – Timoma, SCLC ve diğer • The Moersch-Voltman ( Stiff person), Akciğer CA ile ilişkili ve anti-ampifizin antikorları + • X- MİYOPATİLER • Dermatomiyozitlerin % 20’si, > 40y başlar, her tip CA ile ilişkili olabilir

18. Tanı • Klinik olarak, santral ve periferik sinir sistemi disfonksiyonuna bağlı çeşitli nörolojik tablolar görülebilir. • Kanser tanısı konmuş bir hastada benzer bulgulara yol açabilecek metastaz olup olmadığının veya bulguların uygulanan spesifik tedaviye (RT, KT gibi) bağlı olup olmadığının değerlendirilmesi önem taşır.

19. Tedavi • Spesifik tedavisi yoktur. • Altta yatan primer malinitenin tedavisi ile bazen PNNS’de gerileme görülebilmektedir. • MG’te İVİG ve plazmaferez, Lambert-Eaton miyastenik sendromunda ise 3,4 diaminopridin tedavisi uygulanır. • CNS sendromları tedaviye dirençli • Opsoklonus-myoklonus da ise kortikosteroidler kullanılabilir.

20. PNNS, özet-1 • Paraneoplastik sendromlar ağır nörolojik tablolara yol açmakta ve sonuçta ciddi nöroloji morbiditeye neden olmaktadır • Paraneoplastik sendromlar nadir olmayarak primer tümörden önce ortaya çıkmaktadır (%60), tanınmaları ve tümörün araştırılması önemli • Kanseri olduğu bilinen hastalarda, gelişen nörolojik tabloların ayırıcı tanısında önem taşımaktadır • Paraneoplastik sendromun erken tanınması başarılı tümör tedavisi ve nörolojik tablonun düzelmesi ile ilişkili

21. PNNS, özet-2 • Nörolojik paraneoplastik sendromlarla ilişkili antikorlar tek tip tümör ve tek nörolojik tablo ile ilişkili değil • Bazı hastalarda birden fazla paraneoplastik antikor veya non-nörolojik antikorlar var • Paraneoplastik antikorların varlığı her zaman PNNS’ye yol açmıyor • Paraneoplastik otoantikorlar gerek PNNS, gerekse tümör olmadan da saptanabilir • Paraneoplastik otoantikorlar kanseri baskılıyor mu?

22. PNNS- sonuç • Orta yaşın üzerindeki hastalarda, subakut olarak gelişen; duysal polinöropati, serebellar sendrom, dermatomiyozit ve Lambert-Eaton sendromu tanılarının altında mutlaka sistemik bir malinite varlığı araştırılmalıdır.

24. Kanser Tedavisinin Nörolojik Yan Etkileri • Kemoterapötiklerin yan etkileri arasında miyelosupresyondan sonra doz bağımlı 2. en sık yan etki SSS toksikasyonudur • PSS ve SSS etkilenebilir • YE insidansı, doz, veriliş yolu ve şeması, hastanın yaşı ve genel medikal durumu ile çoklu kemoterapötik ajan kullanımı ve radyoterapi eklenmesi ile değişir

25. Kanser tedavisinin Yan etkileri • I- Radyoterapi komplikasyonları • Serebral (akut ensefalopati, erken-geç ensefalopati, fokal serebral nekroz ve geç ensefalopati, SVH, post RT tümör oluşumu) • Medulla spinalis ve pleksus (geçici miyelopati, ilerleyici geç miyelopati, erken ve geç pleksopati)

26. Kanser tedavisinin Yan etkileri • II- Kemoterapi yan etkileri • A- PSS yan etkileri • B- SSS yan etkileri

27. A- PSS toksisitesi • 1) Vinka alkaloidleri • Özellikle vinkristin • Sensorimotor ve aksonal PNP sık • Kranyal sinir tutulumu nadir • Otonom NP olabilir • Vinkristin toksisitesi yaşlılarda ve önceden PNP’si olanlarda ( CMT hastaları) daha ağır • Paklitaksel (Taxol) kullananlar vinkristini tolere edemeyebilir

28. PSS toksisitesi -2 • 2) Platinler • Cisplatin; doz bağımlı, sensoryel PNP • Ortaya çıkışı tedavi bitimine veya daha sonrasına gecikebilir • Dorsal kök ganglionunu etkiler • Ağır derin duyu kaybı ve sensoryel ataksi gelişebilir • Motor ve otonom NP olmaz • Ototoksisite ve vestibülopati de yapar

29. PSS toksisitesi -3 • 3) Paklitaksel (Taxol) • Aksonal, sensorinöral • Özellikle platin ile beraber verildiğinde toksisitesi artar • 4) Diğerleri - Talidomid PNP yapar

31. AKUT SSS TOKSİSİTESİ İfosfamide, metotrexate, procarbazine ensefalopati yapar 5-Fluorourasilin yaptığı serebellar sendrom 1-6 haftada geri döner KRONİK SSS TOKSİSİTESİ İrreversible Progresif Metotrexate sık Çocuk ve adultlarda sık Kranyal RT uygulaması şiddetini arttırır B- SSS toksisitesi

32. Diğerleri… • Siklosporin ve tacrolimus organ transplantasyonu durumunda kullanılır ve hem SSS hem de PSS üzerine etkir, tremor dikkat çekicidir • Biyolojik yanıt modülatörlerinden interferonlar irreversible ensefalopati, interlökin-2 kapiller kaçış sendromuna neden olarak beyinde ödem ve buna bağlı ensefalopati yapar

33. Kanser tedavisinin Yan etkileri • III- Kanserli hastalarda ortaya çıkan infeksiyonlar • IV- Kanserli hastalarda gelişen vasküler komplikasyonlar • Koagülasyon artışı (enfarkt) • NBTE • DİK • Venöz enfarkt • Büyük damar basısı • Leptomeningiyal tutulum basısı • Tümör embolisi • Tedaviye bağlı • Koagülasyon azalması (kanama) • Tüketim koagülopatisi • Trombositopeni ( Kİ tutulumu ) • Faktör eksikliği ( KC tutulumu ) • Tümör içi kanama • Tedavi ile ilgili

34. Kök hücre tx komplikasyonları • Hematopoeitik kök hücre transplantasyonunda; • İnfeksiyon • Serebral enfarkt (%4, NBTE’ye bağlı) • İntraserebral hemoraji (%32) • İmmunsupresan ilaçların yan etkileri • Paraneoplastik sendrom, dermatomiyozit ve miyastenia gravis görülebilir

36. Teşekkürler…