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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA E GENÉTICA DISCIPLINA DE GENÉTICA Camila Testoni Cannato Claudia Fernanda Beserra Claudia Teixeira Santos Danilo Andriatti Paulo Renato Oliveira Rossi Wesley Tsai. HISTÓRICO.

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

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Presentation Transcript

  1. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA E GENÉTICA DISCIPLINA DE GENÉTICA Camila Testoni Cannato Claudia Fernanda Beserra Claudia Teixeira Santos Danilo Andriatti Paulo Renato Oliveira Rossi Wesley Tsai

  2. HISTÓRICO Séc. XIX : VELPEAU e JH BENNET RUDOLF VIRCHOW ERLICH e EBSTEIN Séc. XX: NEUMANN NAEGELI MOSLER 1865: sais de arsênico 1927: radioterapia + sais de arsênico 1940: agentes alquilantes, antibioticos, antimetabólitos 1970: estudos citoquímicos 1975: uso de fatores de crescimento como adjuvantes 1980: ESTUDOS CITOGÊNICOS E MOLECULARES 1980: transplantes de medula óssea 1998-2006: STI450, interferon, anticorpos monoclonais 2000: Vacinas, Terapias genicas?

  3. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) definição • “Doença neoplásica resultante da mutação somática do clone precursor linfóide, que pode ocorrer em diferentes pontos do seu amadurecimento.”* • Grupo heterogêneo de de doenças • Diversidade clínica • Variação prognóstica • Diagnóstico: presença de 20% ou mais de células blásticas linfóides na medula óssea *Oncologia para a Graduação

  4. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) epidemiologia Neoplasia mais frequente em crianças EUA: 23% de todos os cânceres em menores de 15 anos. Mais comuns no sexo masculino, da etnia branca, com um pico de ocorrência entre 2 e 5 anos Brasil (INCA): Mortalidade no sexo masculino: 2,43 – 8,86 / 100.000 habitantes/ano Mortalidade no sexo feminino: 1,67 – 6,65 / 100.000 habitantes/ano

  5. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspecto clínico Infiltração da doença – velocidade de aparecimento dos sintomas Eritropoiese, leucopoiese, trombocitopoiese Gerais: anemia, fraqueza, cansaço, palpitações e palidez Menos frequentes: redução do número de plaquetas dando gengivorragia, epistaxe, petéquias e equimoses Febre (liberação de substâncias pirógenas)

  6. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspecto clínico Dores ósseas e articulares: infiltração do periósteo (mais comum em crianças) Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia

  7. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspectos laboratoriais Hemograma: muito importante! Diminuição de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas Desidrogenase láctica: elevação Ácido úrico: elevação Checagem de líquido cerebrospinal: avaliação do acometimento do SNC

  8. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspectos laboratoriais

  9. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspectos laboratoriais

  10. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) relação com síndromes genéticas Maior risco de desenvolver LLA: pacientes com Síndrome de Down e de Bloom, anemia de Fanconi, neurofibromatose, ataxia teleangiectásica e mutações no gene p53

  11. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto L1: linfoblastos homogêneos, pequeno tamanho, citoplasma escasso e azurófilo. Mais frequente na LLA em crianças. L2: grandes, morfologicamente heterogêneos, citoplasma abundante. Mais frequente em LLA em adultos. L3: guardam relação morfológica e imunofenotípica com os blastos encontrados no linfoma de Burkitt.

  12. Linfoblasto em sangue periférico L1 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto

  13. L2 L3 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto

  14. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação imunofenotípica técnicas imunológicas • Uso de anticorpos para marcadores de alta sensibilidade e especificidade para diferenciação de: • Linhagem B: CD19 / CD79A • Linhagem T: CD7 / CD3 • Linhagem mielóide: CD13 ou CD33 / mieloperoxidase • 80% Fenótipo B • 30% das mielóides coexistem marcadores para linfócitos B

  15. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação imunofenotípica técnicas imunológicas Importância da diferenciação: reconhecimento da leucemia tipo B madura – tratamento diferenciado Tipo B madura expressa marcadores de superfície para imunoglobulina Tipo T: 20%, princ. adultos jovens

  16. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação imunofenotípica técnicas imunológicas *Slg: imunoglobulina de superfície

  17. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) anormalidades cromossômicas Mais da metade dos pacientes têm alterações cromossômicas Bom prognóstico: hiperdiploidia (com mais de 50 cromossomos); translocação entre 8 e 14. Mau prognóstico: cromossomo Filadélfia (translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22) – proteína com 190kDa.

  18. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) anormalidades cromossômicas

  19. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) translocação

  20. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) cromossomo Filadélfia

  21. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) tratamento Criança: 80% de remissão; adulto: 40% de remissão Indução da remissão Profilaxia do SNC (quimioterapia/radioterapia) Manutenção da remissão Tratamento de suporte e de profilaxia

  22. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) Grupo heterogêneo de doenças originadas a partir de linfócitos maduros que se acumulam progressivamente na medula óssea, no sangue periférico e nos gânglios. Etiologia: desconhecida. Incidência: a mais comum entre as dos adultos (1º sintomas geralmente entre 55 e 65 anos de idade). 2 vezes mais comum em homens. Patogênese: antígenos de linhagem B – co-expressão de CD5.

  23. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos clínicos Pode ser assintomático: diagnosticado por hemograma de rotina – aumento absoluto de linfócitos. Pode ter linfonodomegalia indolor. Oligossintomático: sintomas de anemia (tontura, dispnéia ao esforço e canseira) e linfonodomegalia. Pode aparecer esplenomegalia e hepatomegalia.

  24. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos laboratoriais • Diagnóstico: contagem absoluta de linfócitos > 5x103/mm3 no sangue periférico. • Biópsia de medula: • Estágios iniciais: padrão intersticial de infiltração • Estágios avançados: infiltração difusa e extensa. • Marcadores celulares muito característicos: marcadores de linfócitos B (CD19, CD20) com co-expressão de CD5 (marcador de linfócito T).

  25. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos laboratoriais Pelo baixo índice mitótico apresentado pelas células, o estudo citogenético é bastante prejudicado, por haver poucas célular em metáfase. Técnicas melhores empregadas são as de hibridização in situ (FISH). Características genéticas: alterações cromossômicas em 50% dos casos, sendo a mais comum a trissomia do 12, e acometimento do 13 e do 14.

  26. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos laboratoriais Características clínicas e laboratoriais mais frequentes na LLC (pacientes acima dos 55 anos de idade):

  27. Linfócitos circulantes de aspecto maduro Infiltração medular linfóide LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos laboratoriais

  28. LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) tratamento Considerada uma doença incurável. O tratamento é considerado prejudicial para pacientes assintomáticos. O tratamento é feito em estágios mais avançados da doença ou na presença de sintomas que comprometam a qualidade de vida do paciente. Uma resposta completa ao tratamento seria a manutenção, por pelo menos dois meses, de contagens celulares em valor normal.

  29. LEUCEMIA MIELOIDE Proliferação neoplásica (autônoma, descontrolada) das células progenitoras Mieloides .

  30. LEUCEMIA MIELOIDE

  31. LEUCEMIA MIELOIDE classificação Limite da porcentagem de blastos entre LMA e LMC > 30% • Agudas = proliferação massiva de células imaturas (mieloblastos), evolução rápida; • Crônicas = existe maturação dos elementos mieloides, evolução mais prolongada.

  32. >30% mieloblastos na MO (20% OMS); Ocorre mais frequentemente em adultos; Acima de 45 anos (90-95% total leucemias agudas); 20% das leucemias agudas na infância; LMA primária e secundária. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

  33. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) manifestações crônicas Proliferação excessiva de células blásticas Hematopoese Prejudicada Fadiga  Anemia; Infecções  Granulocitopenia; Sangramentos  Trombocitopenia.

  34. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) diagnóstico Palidez; Febre; Esplenomegalia; Sinais de trombocitopenia: Exame Físico Sangramentos Gengivais Epistaxe Petéquias Equimoses

  35. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise laboratorial Hemograma alterado; Solicitação de mielograma (>30% mieloblastos); Análise morfológica e citoquímica mieloblastos; Imunofenotipagem; Análise citogenética.

  36. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise morfológica e citoquímica dos mieloblastos LMA M1: Blastos sem maturação, com poucos grânulos e presença de Bastão de Auer. Muitas vezes requer citoquímica para visualizar o Bastão de Auer LMA M2: Blastos com maturação granulocítica, citoplasma mais abundante e grânulos facilmente identificáveis. Citoquímica positiva para peroxidase: coloração de grânulos e bastão de Auer

  37. Classificação FAB– Aspectos morfológicos e citoquímicos

  38. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) imunofenotipagem Anticorpos X Antígenos linfocitários; Caracterização tipos de células.

  39. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética • Anomalias citogenéticas recorrentes: • LMA com t (8;21) ; • LMA com inv (16) ou t (16;16); • LMA com t (15; 17); • LMA com anomalias (11 q 23). Permite conhecer a alteração genética de alguns grupos de LMA.

  40. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética - t(8;21) • Uma das mais comuns alterações; • t(8;21) (q22;q22) • Encontrada em 5-12% das LMAs; • Em 1/3 dos casos M2 da classificação FAB (French-American-British); • LMA M2 com t(8;21) é mais comum em crianças; • Outras alterações cromossômicas associadas(CD56 e del 9q  pior prognóstico); • Resposta favorável à quimioterapia.

  41. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética - t(8;21) • Marcadores imunológicos: expressão frequente de CD13, CD33 . • Genes: AML (21q22) e ETO (8q22); • Gene de Fusão: AML1-ETO. • Oncogênese: • Provável alteração regulação transcricional / AML1 (fator transcrição envolvido na diferenciação da célula progenitora hematopoiética).

  42. Bandeamento G LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética - t(8;21) FISH Genes: ETO AML1

  43. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – t(15;17) • t(15;17)(q22;q21) e variantes; • Forte associação com LMA M3 (Promielocítica); • 5-8 % LMAs; • Ocorre em qualquer faixa etária; • Associada à CIVD; • Bom Prognóstico (terapia com o ácido transretinóico - ATRA). Queda morbidade ( CIVD).

  44. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – t(15;17) • Marcadores imunológicos: positividade para CD13 e CD33; CD34, HLA-DR e CD14 são negativos. • Estudo imunofenotípico não habitual (CD13+, CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar a t(11;17). • Genes: PML (15q22) e RARa (17q12-21); • Gene de Fusão: PML/RARa. • Oncogênese: Inibição via retinóides  bloqueio diferenciação mielóide  desregulação ciclo  vantagem proliferativa  transformação neoplásica.

  45. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – t(15;17) t(15;17)(q22;q21)

  46. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – inv(16) ou t(16;16) • inv(16) (p13q22) ou t(16;16) (p13;q22); • Forte associação com LMA M4 Eo; • 10-12 % LMAs; • Associado a componente eosinofílico anormal; • Acomete mais indivíduos jovens; • Prognóstico relativamente favorável.

  47. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – inv(16) ou t(16;16) • Imunofenotipagem:positiva para CD13 , CD33, CD14, CD15 e CD11b. Caracteristicamente, há expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide CD2. • Genes:CBFbeta (16q22) e MYH11 (16p13); • Inv(16) e t(16;16) produzem o Gene de Fusão:CBFbeta/MYH11. • Oncogênese: proteína de fusão CBFbeta/MYH11 compete com o CBFbeta pelo seu dímero (CBFalfa), inativando o fator de transcrição CBF-alfa/beta (expressão genes como GM-CSF).

  48. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – inv(16) ou t(16;16)

  49. Forte associação entre deleções e translocações envolvendo 11q23 e LMA M5; Alta frequencia de aberração em 11q23 : LMA em lactentes (50 % casos); LMA secundária (tratamento prévio com inibidores da topoisomerase); Prognóstico desfavorável; Mais frequentes: t(9;11)(p21;q23) e t(11;19)(q23;p13.1); Marcadores : CD14, 11b,15; Oncogênese variada. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética alterações em 11q23 gene MLL

  50. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) tratamento Indução (QT) Consolidação (QT idêntica) Intensificação (QT altas doses) Transplante Consolidação

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