Sildenafil : Experiencia a largo plazo

1. Sildenafil: Experiencia a largo plazo Prof. Dr. Edgardo F Becher Cátedra de Urología - UBA

2. Aceptación e Investigación • 100.000.000 prescripciones • 300.000.000 tabletas vendidas • Se consume 1 Viagra c/6 seg • 13.000 publicaciones • 275 meta análisis • 100 estudios controlados • 11000 pacientes año controlados

3. Sildenafil: análisis de Eficacia ¿Pueden los especialistas lograr mejores resultados con sildenafil que los no especialistas?

4. Eficaciapublicada de Sildenafil • 69% encuentros sexuales exitosos - Goldstein et al NEJM 1998 • 65% encuentros sexuales exitosos - Padma-Nathan IJCP 1998 • 67% encuentros sexuales exitosos - Virag Urology 1999 • 65% índice de satisfacción - Jarow J. Urol 1999 • 78% índice de respuesta a 100mg - McMahon J. Urol 2000 ¿Es posible mejorar estos índices de eficacia con sildenafil ?

5. Efficacy and safety of sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors • Optimización en 521 pacientes con DE > 6 meses • Tratamiento de enfermedades concomitantes • hipertensión, hiperlipidemia, hipogonadismo, diabetes • Cambio de hábitos (tabaco, alcohol) • Ajuste de dosis 100mg ↔ 25mg Iintentos exitosos (6 a 8 semanas) = 82% Abandono por AE leves o moderados < 2% Guay et al, J Andrology (2001) 22(5) 793-797

6. Success of sildenafil in patients with risk factors or concomitant conditions (%) % success (>75% of attempts) 100 85 90 85 85 83 80 77 Hypogonadism + testosterone 76 75 80 Neurological Hypertension Alcohol Abuse 71 Tobacco 75 Multiple Med Asthma Penile fibrosis 70 65 63 63 60 CAD Hypogon - test Hypert + Diab 60 PVD 50 T U R P 50 44 43 Diab+Neur Diabetes C Diabetes UC 40 R P P 30 20 10 0 (n=16) (n=108) (n=44) (n=202) (n=43) (n-177) (n=86) (n=18) (n=18) (n=77) (n=55) (n=29) (n=28) (n=20) (n=13) (n=10) (n=7) P value <0.001 <0.001 <0.001 0.067 0.001 0.024 0.815 1 <0.001 <0.001 0.008 0.014 0.003 0.092 0.022 0.754 1 *Uncontrolled Guay et al, J Andrology (2001) 22(5) 793-797

7. Rescate exitoso de “VIAGRA® Failures” 137 pacientes derivados del médico general 55% derivados luego de dosis máxima de 50mg 26/114 (23%) no aceptaron otras alternativas 3/114 con contraindicación por nitratos • 85 pacientes re-instruidos • 76 pasaron a 100mg • 11 no completaron el desafío por discordancia de pareja • 54% (41/76) completaron la prueba  respondedores Barrada & cols. ESSIR 2001

8. “Sildenafil Failures may be due to inadequate instructions and Follow Up” Rescate de 100 p. no-respondedores al sildenafil 56p. no habían alcanzado la dosis de 100 mg 76 p.no habían tenido visita de seguimiento • 56 p. recibieron re-instrucción • 31/56 55.3% pacientes respondieron al sildenafil • 10 con 50mg y 21 con 100mg Fue posible rescatar el 55.3% de los pacientes reinstruidos y redosificados, algunos sin elevar la dosis Hatzichristou et al, ESSIR 2001

9. Combined oral therapy with sildenafil and doxazosin for the treatment of non-organic erectile dysfunction refractory to sildenafil monotherapy 28 p. con ED crónica no respondedores 100 mg de sildenafil. Protocolo DB / PC de 100 mg de sildenafil + 4 mg doxazosina vs 100 mg de sildenafil + placebo durante 60 días Controlados con IIEF, 78.6% de S+D elevó el score de 13 a 21 vs 7.1% de S+P de 12 a 22 (P<0.0016) La sinergia de sildenafil con doxazosina permitió rescatar el 78.6% de pacientes que fracasaron con 100 mg de sildenafil sin aumentar los efectos adversos De Rose AF & cols. Int J Impotence Res (2002), 14: 50-53

10. Sildenafil: análisis de Eficacia Resumen • Los especialistan pueden mejorar la eficacia de Viagra en el tratamiento de las ED • El rescate con re-instrucción es posible en un importante número de pacientes • Es importante aminorar el impacto de los factores de riesgo • La educación focalizada, la titulación adecuada de la dosis y un número suficiente de intentos son esenciales. • Sildenafil y bloqueantes alfa adrenérgicos abren una expectativa de sinergia farmacológica

11. Sildenafil y seguridad cardiovascular

12. Placebo 783 8 1.02 (0.44–2.01) VIAGRA (DB) 1,376 14 1.02 (0.56–1.71) VIAGRA (OL) 9,870 58 0.59 (0.45–0.76) VIAGRA Total 11,246 72 0.64 (0.50–0.81) Incidencia de infarto de miocardio Base de datos de 77 estudios fase II - IV Exposición Personas-año Número de eventos Incidencia por 100 Personas año (95% Conf. Intervals) VIAGRA® no aumenta el riesgo de infarto de miocardio As of March 31, 2001

13. Incidencia de todas las causas de muerteBase de datos de 77 estudios fase II - IV Exposición Personas-año Número de eventos Incidencia por 100 Personas año (95% Conf. Intervals) Placebo 783 5 0.64 (0.21–1.49) VIAGRA (DB) 1,376 8 0.58 (0.25–1.14) VIAGRA (OL) 9,870 32 0.32 (0.22–0.46) VIAGRA Total 11,246 40 0.36 (0.25–0.48) VIAGRA® no se asocia con el aumento de tasa de mortalidad As of March 31, 2001

14. UK PEM Study El IM y la mortalidad es consistente con la población general El IM y la mortalidad es consistente con los estudios clínicos de VIAGRA ® No hay evidencia que el uso de VIAGRA desencadene en IM Datos de seguridad en más de 5.000 pacientes con prescripciones de VIAGRA® del NHS Shakir et al. Drug British Medical Journal March 2001

15. Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable chronic angina: effect of sildenafil citrate • Se evaluó la angina limitante durante el ejercicio ergométrico • Estudio DB/PC con 100 mg de sildenafil (n=56) o placebo (n=52) • Grupo sildenafil: • ↑del tiempo de inicio de la angina limitante • ↑ la duración del ejercicio (9.8% sildenafil and 4.7% placebo) • Sin modificaciones en la BP después del ejercicio. Sildenafil no posee efectos adversos sobre los parámetros de respuesta al ejercicio (ergometría) en hombres con severa enfermedad coronaria arterial severa y ED. Fox KM &; American Heart Association Scientific Sessions 2001

16. Cardiovascular effects of sildenafil citrate (Viagra) during exercise in patients with known or probable coronary artery disease Estudio DB/PC: 107 hombres (66 +/- 8 a.) Enfermedad coronaria conocida o angor típico. con Evaluación: ecocardiografía de esfuerzo: ergométrica en bicicleta fija 1 hora antes 50 mg de sildenafil o placebo. En pacientes con enfermedad coronaria conocida, sildenafil no disminuyó ni aumentó la severidad de los síntomas o arritmias inducidas por el ejercicio Arruda AM & cols. Mayo Clinic, Rochester MA.- American Herat Association (mayo 2002)

17. Viagra safe, effective for erectile dysfunction in heart failure Estudio DB / PC / 23 pac. con moderada o severa CHF bajo prueba ergométrica máxima en cinta durante 6 minutos Con sildenafil 1 hora antes: No hubo episodios de dolor Mejoró la perfomance del ejercicio: ↑ tiempo total, ↓ frecuencia cardíaca, ↓ presión arterial, ↓ consumo de O2, ↓ producción CO2 Mejoró el cuestionario sobre ED El sildenafil reduciría el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno durante el acto sexual, lo que alejaría la aprehensión de padecer un MI durante el acto sexual Circulation. 2002;106:1097-1103

18. Coronary and Systemic Hemodynamic Effects of Sildenafil Citrate: from Basic Science to Clinical Studies in Patients with Cardiovascular Disease Observación de la incidencia de la tasa de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio y accidentes CV en 1700 personas año con sildenafil vs placebo. La incidencia de enfermedad CV, IM, ACV y la mortalidad CV no es diferente al grupo placebo Sildenafil tiene un modesto efecto vasodilatador coronario Efecto positivo en la disfunción endotelial Efecto positivo sobre la compliance arterial Efecto vasodilatador en la circulación pulmonar Gillies HC & cols. (UK). Int. J of Cardiology (2002), 86:131-141

19. Sildenafil citrate is well tolerated in patients with erectile dysfunction and taking multiple antihypertensive medications 35 estudios DB / PC, N=8115 hombres con AH y ED Duración: 6 semanas a 6 meses. Se compararon efectos adversos entre quienes recibieron 1 o más antihipertensivos (n=2388) quienes no los recibían (n=5727) • La ocurrencia de AEs asociados con cambios de presión fue baja y comparable en los que recibieron sildenafil vs placebo • El sildenafil es bien tolerado entre los pacientes que reciben medicación antihipertensiva, incluyendo los regímenes multidrogas. Baumann G, Burkart M – ESSIR 2001

20. Sildenafil y seguridad cardiovascular Resumen • No aumenta el riesgo de padecer MI • No aumenta la mortalidad de causa CV • No empeora los parámetros CV ante el esfuerzo en enfermedad coronaria • Baja el consumo de O2 y el gasto cardíaco • Se asocia con seguridad al tratamiento de la HA • La divulgación de las características precedentes aumentaría la confianza y satisfacción coital en el paciente cardíaco y su pareja

21. Impacto del Sildenafil sobre la sexualidad

22. Partner responses to sildenafil treatment of erectile dysfunction • Las parejas de los pacientes con ED tratados con sildenafil n=208 respecto • los tratados con placebo n=188 percibieron: • Mayor habilidad para lograr y mantener la erección • Mayor satisfacción al evaluar el acto sexual con el IIEF (preguntas 1: frecuencia de erección, 2: habilidad y 3: satisfacción). • Mayor índice de satisfacción global GSQ (score: 3.360.13) comparado con parejas de tratados con placebo (2.260.13). • La respuesta de los pacientes y sus parejas tuvo una alta correlación • ( P<0.0001). Sildenafil aumenta la satisfacción del acto sexual en ambos miembros de la pareja Montorsi F & cols, University Vita e Salute, San Raffaele, Milan, Italy – Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio - Pfizer Inc, New York, New York

23. 1=Extremely Satisfied 2=Moderately Satisfied 3=Moderately Dissatisfied 4=Extremely Dissatisfied 70 62.5 60 48.7 50 41.0 40 32.5 30 20 7.7 5.0 10 0 2.6 0 1 2 3 4 1 2 3 4 Instituto Nacional de Salud Práctica Privada “How satisfied are you with the results of treatment ?” Hackett G, UK, ESSIR 2001 1=Extremadamente Satisfecha 2=Moderadamente Satisfecha 3=Moderadamente Insatisfecha 4=Extremadamente Insatisfecha 95% 89.7% Percentage N=171 p. Hackett and Milledge, Presented at ESSIR, Rome 2001

24. “How satisfied do you believe your partner is with the results?” Hackett G, UK, ESSIR 2001 1=Extremadamente Satisfecha 2=Moderadamente Satisfecha 3=Moderadamente Insatisfecha 4=Extremadamente Insatisfecha 92.5% 84.8% 57.5 60 43.6 50 41.0 40 35.0 Percentage 30 20 10.3 5.0 10 5.1 2.5 0 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 N=171 p. Instituto Nacional de Salud Práctica Privada Hackett and Milledge, Presented at ESSIR, Rome 2001

25. Nature of improvement in self-esteem for Viagra-treated men with erectile dysfunction El empleo del cuestionario de Autoestima Self-Esteem And Relationship questionnaire (SEAR) se utilizó para evaluar a 93 p. sin contacto previo con sildenafil en un estudio OL de 10 semanas. Autoestima basal (n) % de cambio Muy pobre (15) 165.8 Pobre (34) 58.1 Razonable (28) 23.6 Buena (15) -0.1 r = -0.66 for Self-Esteem change vs baseline (P=0.0001) Se demostró una significativa mejoría en todos los ítems de autoestima. Hubo significativa mejoría en la función eréctil, demostrando una alta correlación con las preguntas del SEAR. O’Leary M & cols. ESSIR 2001

26. Impacto del Sildenafil sobre la sexualidad Resumen El desempeño sexual logrado por Viagra en pacientes con ED impacta positivamente en la autoestima del paciente y la satisfacción de su pareja Esto provoca un efecto emocional positivo que gravita sobre los factores psicológicos primarios o secundarios (impotencia mixta) que causan la ED

27. Terapia de la ED con Sildenafil ¿Por qué esperar 1 hora?

28. ¿Cuándo aparece el efecto terapéutico del Sildenafil ? • Pre-registration Rigiscan Study - 50mg /17 pac con ED • Mediana (tiempo para alcanzar 60% rigidez) =27 min. • Erección rígida (80% de los respondedores) = 30 min. 23 pacientes con ED y IIEF score < 21 50mg sildenafil alejado 2 horas de las comidas RigiscanPlus + VSS Mayor erección a los 26 minutos (rango: 10 – 49 min.) Perez-Martinez, World Congress of Sexology 2001

29. Minimum time to onset of erection after Viagra® (sildenafil citrate): results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Estudio DB / PC – n=228 varones respondedores a 100 mg de Viagra sildenafil (n=115) y placebo (n=113) durante 4 semanas Dentro de los 14 y 20 minutos de tomar Viagra, el 35% y 51% de los pacientes tuvieron >1 erección que permitió un coito exitoso (P <0.05). El tiempo medio de la erección luego de tomar Viagra fue de 36 minutos (versus 140 para el placebo). • Más de la mitad de los pacientes tratados con Viagra lograron una erección adecuada para un acto sexual exitoso dentro de los 14-20 minutos de la toma. • El tiempo fue sustancialmente más corto que el asumido por la mayoría de los médicos Padma-Nathan H. & cols.:– ESSIR 2001

30. Sexual habits in the UK Encuesta de 710 hombres y 342 mujeres (40+ años) quienes se habían relacionado sexualmente en los últimos 30 días. Los varones comunicaron ED ocasional: 23% y ED frecuente 9% Las mujeres fueron compañeras sexuales de varones con ED ocasional 18% y frecuente en el 9% Para ambos grupos de hombres (con o sin ED) el tiempo promedio entre la determinación de iniciar un acto sexual y consumarlo estuvo dentro de una hora Eardley I & cols. – ESSIR 2001

31. Sexual habits in the UK En un periodo de 24 horas: 87% de los hombres con ED tuvieron coito con eyaculación una vez a lo sumo 91% de las mujeres parejas de ED y el 85% de las NED tuvieron relaciones una vez a lo sumo 81% de los varones y el 89% de las mujeres no sintieron como muy importante tener un coito con eyaculación más de una vez Más del 80% de las parejas considera una perfomance satisfactoria lograr un acto sexual completo en 24 horas Eardley I & cols. – ESSIR 2001

32. Ventana de efectividad de Sildenafil: Resumen La ventana de efectividad del Sildenafil es adecuada para una actividad sexual satisfactoria La acción terapéutica prolongada se acompaña de efectos adversos prolongados Estos datos ponen en tela de juicio la relativa importancia que algunos perfiles terapéuticos de la ED otorgan al tiempo de inicio, duración y desarrollo en la actividad sexual.

33. Efectividad del Sildenafil en la ED de diversos orígenes Depresión Diabetes Patología Neurológica Insuficiencia renal

34. Baseline Placebo (N=75) Viagra® (N=66) P<0.001 Seidman (2001) J Psychiatry Sildenafil en la ED asociada a depresión 152 pacientes con depresión y ED: estudio DB/PC con sildenafil durante 12 semanas – Resultados de la evaluación psiquiatrica posterior

35. Análisis de 13 estudios DB PC – Depresión + ED + SSRI SSRI Respondedores Respuesta terapéutica satisfactoria en: ED causada por depresión moderada o leve ED de cualquier etiología asociada a depresión ED asociada a los AE de los SSRI Nurnberg HG (2002) Urology 97% 93% 66% N=90.  17% Placebo Viagra Double-Blind Open-Label Nurnberg GH (2001)American College of Neuropsychopharmacology (ACNP) Nurnberg et al, Presented at ESSIR, Rome 2001

36. Sildenafil en ED secundaria a diabetes Estudio DB, PC 12 semanas - GEQ 64,6% vs 10,5%.(p<0.0001) IIEF - GEQ igualmente elevados en los que tenían altos niveles de Hbg> 8,3% o más de una complicación por diabetes (p<0.0001) Sildenafil es bien tolerado y efectivo para mejorar la ED en diabetes del tipo II, glucemia pobremente controlada y complicaciones crónicas. Boulton AJM & cols. (2001) Diabetología Análisis de 11 estudios DB /PC: Diabeticos tipo I & II muestran similares niveles de mejoría con sildenafil Blonde. (1999) Diabetes

37. Sildenafil en ED de causa neurológica Lesionados medulares (respuesta a la erección refleja): 75% - Mayton (1999) Spinal Cord – Guiliano (1999) Neurol76% vs 4% - Hutling (2000) Spinal Cord Esclerosis múltiple: 89% vs 24% - Fowler (1999) Ann Neurol – Miller (1999) Ann Neurol Espina bífida: 80% mejoría del desempeño sexual - Palmer (2000) Urology Prostatectomía Radical: Resultados controvertidos por valuación multifactorial 60% de respuesta al tratamiento rápido - Hong (1999) IJI Res

38. Sildenafil en ED secundaria a insuficiencia renal Insuficiencia renal crónica (dializados): 60% de respuesta a los test de satisfacción global – Paul (1999) J Am Soc Nephrol77% de satisfacción con el tratamiento – Jacques (1999) Dialysis Transplan80% de mejoría en el IIEF – Rosas (2001) Am J Kidney Insuficiencia renal crónica (transplantados): 60% respondedores * -Christ (2001) Urology – Cuellar (2000) J Urol * Sildenafil y ciclosporinas comparten la vía metabólica del CYP450 Isoenzima 3A4 sin inconvenientes

39. Efectividad del Sildenafil en la ED de diversos orígenes Resumen Estudios controlados 8 a 12 semanas con dosis flexible (25 a 100 mg) de sildenafil o placebo, provenientes de la base de datos de Pfizer Inc. NY. o de investigadores independientes, determinan la efectividad de Viagra en distintos subgrupos de poblaciones con ED; aún en patología neurológica compleja e insuficiencia renal crónica.

40. Sildenafil: Experiencia a largo plazo Conclusiones Se confirma su alta eficacia y seguridad como tratamiento de las múltiples enfermedades que originan la ED No hay evidencia que el Sildenafil provoque AEs vasculares aún cuando su consumo promueve el ejercicio sexual. Mantiene una elevada eficacia y satisfacción a largo plazo La ventana terapéutica satisface las características de la actividad sexual habitual La educación contínua de médicos y pacientes así como el cuidadoso manejo de los factores de riesgo asociados a la ED, optimizan la tasa de éxitos del Sildenafil