Behandlung der Schizophrenie

1. Behandlung der Schizophrenie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität - LVR-Klinikum Düsseldorf - Bergische Landstr. 2, 40629 Düsseldorf Joachim Cordes

2. Übersicht Fallvorstellung Behandlungsmethoden Psychoeduktion – Psychotherapie – Antipsychotika Fallbesprechungen zu Nebenwirkungen von Antipsychotika Phasenspezifische Therapie Prodromalphase – Akutphase – postakute Stabilisierungsphase - stabile Remissionsphase Optional: Behandlung bei Therapieresistenz

3. Evidenz-Ebenen A Evidenzebene Ia Metaanalyse von mindestens 3 randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) Ib Mindestens 1 RCT oder Metaanalysen von weniger als 3 RCTs • BEvidenzebene: • IIa Mindestens 1 kontrollierte nicht-randomisierte Studie mit methodisch hochwertigem Design • IIb Mindestens 1 quasi experimentelle Studie mit methodisch anspruchsvollem Design • III Mindestens 1 nicht-experimentelle deskriptive Studie • CEvidenzebene: • IV Berichte, Empfehlungen von Expertenkomitees, klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten Gaebel, Falkai 2006, Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 1 S-3 Behandlungsleitlinie Schizophrenie, Steinkopff Verlag

4. 50% der Fälle mit unbefriedigendem Therapieerfolg mangelnde Compliance mitverantwortlich Anteil der Patienten, welche die antipsychotische Medikation in einem 6 Monate Zeitraum nicht einnehmen, liegt bei 41%. Gründe für die ausbleibende Akzeptanz Selbsteinschätzung als nicht erkrankt Ko-morbide Substanzabhängigkeit inadäquate Entlassungsvorbereitung schlechte Therapeut-Patient-Beziehung Akzeptanz einer Behandlung

5. Inhalte: Informationen über die Krankheit und ihre Behandlung Förderung des Krankheitsverständnisses Förderung der Selbstverantwortung Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung Vorgehensweise: Meist manualisiert, mit Arbeitsblättern, Hausaufgaben In der Regel 8 - 10 Stunden Didaktisch-strukturiert, psychotherapeutisch Adressaten: Patienten und Angehörige, in Gruppen oder einzeln Getrennt oder gemeinsam Inhalte einer Psychoedukation

6. Manualisierte Psychoedukation reduziert Rückfallhäufigkeit und Re-hospitalisierungsraten (Giron 2010) B Einbeziehung von Familienangehörigen ist effektiver (Lincoln 2007) B Regelmäßige Familieninterventionen über 9 Monate reduzieren die Rezidiv-HäufigkeitA Psychoedukation ohne begleitende verhaltenstherapeutische Komponenten verbessert die Medikamenten-Compliance nicht. Als Folge des verbesserten Wissens kann eine erhöhte Suizidalität auftreten. B Wirksamkeit der Psychoedukation

7. Inhalte der Kognitiven Verhaltenstherapie Erkennen von Belastungen Förderung von Bewältigungsstrategien Verbesserung des Umgang mit bestehenden Symptomen Arbeit an dysfunktionalen Denkmustern und Annahmen über die eigene Person und die Umwelt Systematische Realitätsprüfung Behandlungsrahmen: Einzeltherapie, 12 Sitzungen Dauer: meist nicht unter 9 Monaten

8. Kognitive Psychotherapie kann den Therapieerfolg steigern Klingberg et al. 2003 Klingberg 2003

9. Wirksamkeit der Kognitiven Verhaltenstherapie Prä-psychotische Prodromalphase A Behandlungsresistente persistierende psychotische Symptome A Verbesserung von Einsicht und Compliance B Reduktion des Rückfallrisikos A

10. Weitere Therapieformen • Team basierte gemeindenahe psychiatrische Behandlung A zur Versorgung schwer erkrankter Menschen mit Schizophrenie mit Gewährleistung von Hausbesuchen • geringere Einweisungsquote • Verbesserung der sozialen Funktionen • Verbesserung der Symptomatik und Lebensqualität • Programme zur Beruflichen Rehabilitation A • Angepasste und betreute Wohnformen C • Ergotherapie

11. Wirkungen von Antipsychotika auf die dopaminergen Neuronensysteme Mesokortikale Bahn Nigrostriatale System Hyperaktivität:Wirksamkeit auf Positivsymptome Mesolimbische Bahn Tuberoinfundibuläre System Hypoaktivität:Wirksamkeit auf Negativsymptome Extrapyramidal-motorische Neben- wirkungen Prolaktin Erhöhung Nach Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers. 1st ed. Cambridge University Press; 2002.

12. Einteilungen der Antipsychotika • Strukturchemisch • trizyklisch: • Phenothiazine (Fluphenazin) • Thioxanthene (Chlorprothixen) • Dibenzodiazepine (Clozapin) • Butyrophenone (Haloperidol) • Substituierte Benzamide (Sulpirid) • Piperidine (Orap) • „Neuroleptische Potenz“ • hoch / mittel / niedrig „potent“ • „Atypizität“ • konventionelle („typische“) Antipsychotika • atypische Antipsychotika

13. Einteilung nach neuroleptischer Potenz der konventionellen Antipsychotika Wirkstoff Handelsname Dosierung Benperidol GLIANIMON® 2 – 16 mg Haloperidol HALDOL® 2 – 20 mg Flupentixol FLUANXOL® 5 – 25 mg Perazin TAXILAN® 50 – 400 mg Chlorprothixen TRUXAL® 50 – 500 mg Pipamperon DIPIPERON® 40 – 240 mg Melperon EUNERPAN® 50 – 300 mg Levomepromazin NEUROCIL® 25 – 250 mg „hoch potent“ „niedrig potent“

14. Rate der striatalen D2-Rezeptorblockade Amisulprid 100mg Quetiapin 600mg Clozapin 450mg Zotepin 200mg Olanzapin 10mg Sertindol 18mg Risperidon 3mg Olanzapin 15mg Amisulprid 800 Ziprasidon 40mg Risperidon 6mg 0 20 40 60 80 100 70 Haloperidol 13mg Rate in % Optimale antipsychotische Wirksamkeit bei 70% striataler Rezeptorblockade, >80% Risiko extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen EPS-Schwelle Naber 1999

15. Atypizität der Antipsychotika Wirksames AP ohne motorische Nebenwirkungen (EPS) Im engeren Sinne atypisch Atypizität Im weiteren Sinne atypisch „typisch“ konventionell • Verglichen mit „typischen“ AP • weniger EPS-Risiko • geringes Risiko für tardive Dyskinesien • geringer Prolaktin-Anstieg • weniger Therapieresistenz • besser wirksam gegen Negativsymptomatik • besser wirksam gegen depressive Symptome • besser wirksam gegen kognitive Symptome

16. Bedeutung der ZNS-Rezeptoren Blockade bewirkt: D2 antipsychotische Wirkung (mesolimbisches, mesokortikales System) EPS (nigrostriatales System) Prolaktinerhöhung (tuberoinfundibuläres System) 5HT2A antipsychotische Wirkung und Besserung der Negativsymptomatik, Milderung von EPS 5HT2C Appetit und Gewichtszunahme, Abnahme des durch D2–Blockade induzierten Prolaktin Anstieges H1 Sedierung, Gewichtszunahme M1-5 Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation, Miktionsstörung, Merkfähigkeitsstörungen, Delir 1 orthostatische Dysregulation, Ejakulationsstörungen Pickar, Lancet 1995, Richelson, J Clin Psychiatry 1999

17. Rezeptorbindungsprofile Clozapin Haloperidol Rezeptor (Leponex®) (Haldol®) D2126 0.7 5-HT2A16 45 17 6 H16 440 M11.9 >1500 Bindungsaffinität in nmol/l Müller 2002 Psychopharmakotherapie 2002; 9(4): 120-127.

18. Klinische Wirkprofile • Positivsymptomatik • Negativsymptomatik • Kognitive Störungen • Katatone Symptome • Psychomotorische Erregung

19. Ergebnisse verschiedener Metaanalysen zum Vergleich der Wirksamkeit von Antipsychotika auf die PANSS total Skala 0,8 0,6 0,4 Effect Size 0,2 0 0 0,0 -0,2 CLO AMI OLA RIS ZOT ARI QUE SER ZIP Leucht et al, 2008 Davis et al, 2003 Geddes et al, 2001 Cochrane Reviews Leucht et al. Psychological Medicine 2009;

20. N=498, 1-Jahres-Studie: Offene, randomisierte Studie Rate des Therapie-Abbruches (%) p<0.0001 Kahn R.S. et al. Lancet 2008;371:1085-97

21. Kein signifikanter Wirkunterschied der atypischen Neuroleptika auf die PANSS Negativ Symptom Subskala in einer Meta-Analyse * Amisulprid Quetiapin Aripiprazol Risperidon Clozapin Olanzapin Ziprasidon Leucht et al. Am J Psychiatry 2009; 166:152-163

22. Meta-analyse zur Wirksamkeit der Antipsychotika der zweiten Generation von 38 randomisierten Studien Positivsymptomatik -0.48 Negativsymptomatik -0.39 Depression -0.26 Signifikant geringere Wirkung auf Negativsymptomatik Wenige Studien bei Patienten mit ausgeprägter Negativsymptomatik (Amisuprid) Leucht et al. 2009, Molecular Psychiatry

23. Wirkung der Antidepressiva mit klassischen Antipsychotika auf die Negativsymptomatik . 7 Studien, N=202, statistisch signifikante Überlegenheit P=.0002 Rummel et al. 2005, Schizophrenia Research, Rummel et al. 2006, Cochrane Review

24. Zeitverlauf des antipsychotischen Effekts Psychotische Symptome nach Korrektur für Placeboeffekte 16 Metaanalyse von 53 Studien mit 8177 Patienten 14 12 10 8 % Verbesserung pro Woche 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Woche Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60(12):1228-35

25. 2-Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin 100 90 80 70 60 50 40 30 Anteil der Patienten ohne Rückfall in % n.s. Zeit in Monaten 0 6 12 18 24 Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry, 1979; 36: 1283–1294

26. Fallbericht 27 jährige Patientin wird seit Jahren mit 10 mg Olanzapin wegen bekannter Schizophrenie bei guter Verträglichkeit behandelt. Wegen einer zusätzlichen depressiven Episode erhält sie seit einer Woche 10 mg Fluvoxamin. Aktuell entwickelte sie bisher ihr unbekannte motorische Auffälligkeiten: Herausstrecken der Zunge, Blickkrampf und Schlundkrampf mit Atemnot. Wie schätzen sie dies diagnostisch ein und welche Maßnahmen würden Sie ergreifen?

27. Pharmakokinetische Aspekte der Antipsychotika konv. atypisch hepatischer Abbau • Leber- / Niereninsuffizienz • Genetische Unterschiede der Cytochrom-P450-Isoenzyme • Interaktionen (www.psiac.de, Plasmaspiegel): • Nikotinkonsum (Abbauförderung über CYP1A2 Induktion) • Fluvoxamin (Abbauhemmung über CYP1A2 Inhibition) u.a. nach M.J. Müller, 2006

28. Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika • Kardiale Nebenwirkungen • zerebrovaskuläre Nebenwirkungen • Vegetative Nebenwirkungen • Allergische Reaktionen • Leber-Gallengangsystem • Generalisierte Krampfanfälle • Delirante Syndrome • Depression • Sedierung, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen • Extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen • Hämatopoetisches System • Endokrine Begleitwirkungen • Gewichtszunahme, Diabetes

29. Extrapyramidalmotorische Störungen:Risiko: hochdosierte Behandlung mit typischen Antipsychotika Früdyskinesien: 2-17%, 1. Woche, Risiko: Männlich, junges Alter, hohe Dosis; Dosisreduktion, Anticholinergikum C Parkinsonoid: 15-20%, 1.-10-Woche; Dosisreduktion, Anticholinergikum C Akathisie: 20%, 1.-7.Woche; Benzodiazepine, Beta-Blocker C Spätdyskinesien: 15-20%, 3 Monate-3Jahre, Risiko: hohes Alter, weibliches Geschlecht, affektive Störung, zerebrale Vorschädigung, Diabetes mellitus; potientiell irreversibel, Clozapin, Tiaprid

30. Fallbericht Ein 20-jähriger Mechaniker mit einer paranoid-halluzinatorischen Psychose wird seit 2 Wochen mit dem hochpotenten, klassischen Antipsychotikum Haloperidol behandelt. Es kam bereits zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik bei guter Verträglichkeit. Innerhalb von 24 Stunden entwickelt sich jedoch ein akutes Krankheitsbild mit Rigor, Akinese, fluktuierender Bewußtseinsstörung sowie einer autonomen Funktionsstörung mit Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, Hypertonie und starkem Schwitzen. Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie?

31. Malignes Neuroleptisches Syndrom (1.- 2.Woche, 0.02-2.4%), erhöhtes Risiko bei jungen Männern und unter Lithium, Mortalitätsrate 10% Symptomatik Erhöhte Körpertemperatur, Tachykardie, Erhöhter, schwankender Blutdruck Rigor, Akinese, Dys- und Hyperkinesen Fluktuierende Bewusstseinsveränderungen Leukozytose, CK-Erhöhung, Transaminasenerhöhung, metabolische Azidose Therapien Sofortiges Absetzen, Kühlung, Flüssigkeitszufuhr, Intensivüberwachung Dantrolen (4-10mg/kg KG), alternativ: Bromocriptin, Amantadin, Lorazepam bei leichten Formen und diagnostischer Unsicherheit Benzodiazepine bei unzureichender Wirksamkeit EKT C

32. Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse Antipsychotikum Dopaminerge Aktivität Prolaktin Hemmt Freisetzung von hypothalamischem GnRH Gonadotropine Östrogen und Testosteron Symptomatische Hyperprolaktinämie GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon Byerly M et al. J Clin Psychopharmacol 2007;27:1–20

33. Mögliche Symptome einer akuten Hyperprolaktinämie Chronischer Hypogonadismus Reduzierte Knochendichte Erhöhtes Osteoporoserisiko Hyperprolaktinämie Akut Chronisch Direkte Gewebeeffekte: Galaktorrhoe Gynäkomastie Menstruationsstörungen: Oligomenorrhoe Amenorrhoe Sexuelle Dysfunktion:Libidoveränderungen Erektile Dysfunktion Ejakulatorische Dysfunktion Byerly M et al. J Clin Psychopharmacol 2007;27:1–20

34. Fallbericht Nach Neueinstellung auf Clozapin wegen therapieresistenter beschimpfender Stimmen zeigte sich bei einer an Schizophrenie erkrankten 23-jährigen Studentin ein rascher Rückgang der Symptomatik. Außer eines erhöhten Speichelflusses und einer leichtgradigen Obstipation bestand gute Verträglichkeit. Zwei Monate nach Einstellung entwickelte sich akut Fieber, Halsschmerzen und Zahnfleischentzündung. Welches Vorgehen würden Sie empfehlen?

35. AGRANULOZYTOSE UNTER BEHANDLUNG MIT CLOZAPIN <500 Granulozyten/mm3 (Agranulozytose) <1500 Granulozyten/mm3 (Granulozytopenie ) • Kumulative Inzidenz 0,8-1% erstes Behandlungsjahr • 70-80 % aller Granulozytopenien in den ersten 18 Wo. • Therapie • Absetzen von Clozapin • GM-CSF-Gabe

36. Risiko des metabolischen Syndroms unter atypischen Antipsychotika

37. Relative Kontraindikationen von Antipsychotika Akute Intoxikationen, schwere Bewußtseinsstörungen Leukopenie, Erkrankungen des hämatopoetischen Systems Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie, Kardiale Vorschädigung, schwere Hypotonie Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen Prolaktin-abhängige Tumore, Phäochromozytom Epilepsie, Morbus Parkinson, hirnorgan. Vorschädigung Schädigung des extrapyramidal-motorischen Systems Anamnestisch malignes neuroleptisches Syndrom

38. Abstimmung der Pharmakotherapie auf das klinische Zielsyndrom Früheres Ansprechen auf medikamentöse Therapie Erfahrungen mit Nebenwirkungen Applikationsform und Dosierung Begleitmedikation Patientenpräferenz Individuelles Risikoprofil Gaebel, Falkai 2005, Praisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie, Steinkopff Verlag

39. Phasenspezifische Therapieziele Prodromalphase (Wochen-Jahre) Verhinderung einer Erstmanifestation Akutphase (Wochen-Monate) Verminderung der Krankheitssymptome Verhinderung von Selbst- und Eigengefährdung Verhinderung sozialer Folgen postakute Stabilisierungsphase (3-6 Monate) Remission, Stabilisierung sozialer Kontakte Behandlung kognitiver Defizite, Negativsymptomatik Förderung Compliance, Früherkennung von Rückfällen stabile Remissionsphase (Monate-Jahre) Rückfall- und Suizidprophylaxe Berufliche Rehabilitation Verbesserung der Lebensqualität

40. Verlauf bei Schizophrenie Akute Symptomreduktion (50%) in 1-6 Wochen 70 – 85% bei Ersterkrankten 40 – 70% bei Mehrfacherkrankten Rückfallrate innerhalb 1 Jahr 10 – 30% (kontinuierlich behandelt) vs. 50 – 75% (unbehandelt) zunehmender Zahl der Rückfälle verlängert sich die Zeit zum Ansprechen auf die Therapie

41. Behandlung in der initialen Prodromalphase • Reliable Kriterien für unterschwellige psychotische Symptome, Denk- und Wahrnehmungsstörungen, Übergang von 20-30% innerhalb von 12 Monaten in eine Psychose • 75% einer schizophrenen Psychose geht eine präpsychotische Prodromalphase voraus • Antipsychotika bei Vorliegen psychosenaher Symptome oder kurzdauernder psychotischer Symptome C • Medikamentöse und Nicht-medikamentöse Behandlungen führen zu einem günstigeren Verlauf als die Standardbehandlung • Anwendung von kognitiver Verhaltenstherapie A oder einer psychoedukativen Intervention C

42. Erstmanifestation einer Schizophrenie • Höhere Ansprechrate auf die antipsychotische Pharmakotherapie • Niedrigere Rückfallraten während der Erhaltungstherapie • Höhere Empfindlichkeit für Nebenwirkungen, insbesondere EPMS • Ansprechen auf eine niedrig dosierte Behandlung mit Antipsychotika, Möglichst niedrig-dosiert C • Behandlung so früh wie möglich C • Empfehlung der Behandlung mit atypischen Neuroleptika B

43. Pharmakotherapie bei Wiedererkrankung • Berücksichtigung einer Patientenverfügung • Monotherapie, erste Wahl atypische AntipsychotikaA • Prädominante Negativsymptomatik Bund kognitive Symptome A Erste Wahl atypische Antipsychotika • Bei konventionellen Antipsychotika die niedrigste wirksame Dosis • Kombination mit Benzodiazepinen, bei katatoner Schizophrenie BenzodiazepineB • Bevorzugung beim kooperativen Patienten die oralen Applikationsform C zur Gewährleitung der Patientenautonomie • Umstellung oder Dosiserhöhung über den empfohlenen Dosisbereich frühestens nach 2-4 Wochen C

44. Dauer der Langzeitbehandlung • Erstmanifestation medikamentöse Behandlung mindestens 12 Monate A/B • Erstes Rezidiv Kontinuierliche Behandlung für 2-5 Jahre C • Multiple Rezidive lebenslange Behandlung C • Bei Mehrfachmanifestation kontinuierliche orale Gabe A • bei stabiler Remission und vorliegenden Gründen gegen die Fortführung Intervalltherapie mit gezielter Frühintervention und Psychoedukation möglich B

45. Elektrokrampftherapie Frequenz 30 - 70Hz, Stromstärke 0,9 Ampere 6 - 12 Einzelbehandlungen 2 x / Woche Kurznarkose De- und Repolarisierung der elektrisch leitenden Hirnzellen Relative Kontraindikationen Intrakranielle Raumforderungen, Myokardinfarkt, Hirnblutung, Gefäßanomalien, Aneurysmen, Beckenvenenthrombose, Ablatio retinae, Phäochromozytom, erhöhtes Anästhesierisiko Nebenwirkungen Kardiovaskuläre Begleiterscheinungen, protrahierte Krampfanfälle, postiktale Verwirrtheit, Gedächnisstörungen

46. Elektrokrampftherapie Kürzere Wirklatenz und deutliche Remission unter Kombination mit Antipsychotika gegenüber Monotherapie (Matheson 2010) Geringere Rückfallrate in der Erhaltungstherapie Einsatz bei Therapieresistenz möglich C Kombination mit Clozapin (Braga 2005) Wirksamkeit bei katatoner Schizophrenie Option erster Wahl C (Thirthalli 2009) Malignes neuroleptisches Syndrom

47. Transkranielle Magentstimulation 1,5-2 Tesla, Frequenz 1-20 Hz, 100-110 % der Motorschwelle 2000-3000 Stimuli / Tag, 10-20 Behandlungen repetitive Depolarisierung in begrenztem Cortexareal Kontraindikationen Implantate, Herzschrittmacher, Schwangerschaft, Schädeltrauma, Schädeloperation, Krampfanfälle in der Vorgeschichte Nebenwirkungen Partieller oder generalisierter Krampfanfall, transiente Erhöhung der Hörschwelle, Kopfschmerzen, lokale Hitze in Fremdkörpern, Manie, Wahn Cordes J et al., Dtsch Med Wochenschr 2005; 130: 889 -892

48. Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik und kognitiver Leistungsfähigkeit Hypometabolismus und Hypoperfusion in PET Studien bei Schizophrenie im frontalen Kortex Monte S Buchsbaum et al.; Kimbrell 1999, Wolkin 1992, Manoach 2003, Callicot 2003

49. PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus A Lokalisation der beiden Stimulationsorte B Transversale und sagittale Ansicht Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus Strafella et al. 2001

50. 10Hz Studien d=0.63, Metaanalyse der 10HZ rTMS bei Negativsymptomatik der Schizophrenie Dlabac-de Lange JJ, et al. J Clin Psychiatry. 2010 Apr;71(4):411-8.