PRINCIPI DELLA PRESCRIZIONE DELL’ESERCIZIO FISICO DISLIPIDEMIE 19.12.2012

1. PRINCIPI DELLA PRESCRIZIONE DELL’ESERCIZIO FISICO DISLIPIDEMIE 19.12.2012 U.O. Medicina dello Sport dr. Francesco Panzera U.O. Medicina dello Sport Direttore dr. Nicola Mochi

2. Definizione di dislipidemia Una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi (assolute o relative al rischio) Eccesso di lipidi nel sangue (colesterolo, lipoproteine a bassa densità, trigliceridi) Assetto non corretto dei grassi nel sangue Perturbazione del tasso dei lipidi nel sangue Alterazione patologica del tasso ematico dei grassi (colesterolo e trigliceridi). Qualunque alterazione del metabolismo lipidico

3. L'importanza clinica delle dislipidemie deriva dal fatto che esse possono determinare una condizione di elevato rischio per le patologie cardiovascolari e, in alcuni casi, per la pancreatite acuta

4. Dimensione del “problema dislipidemia” in ITALIA: Il 21% degli uomini e il 23% delle donne sono ipercolesterolemici Il 37% degli uomini e il 34% delle donne è in una condizione border line. Dati derivanti da “Progetto Cuore” Istituto Superiore di Sanità, 2009

5. Cenni Storici • nel 1913 Anitschov nutrendo conigli con colesterolo puro riuscì a produrre sperimentalmente e per la prima volta una marcata ipercolesterolemia determinante una severa aterosclerosi aortica. • Ignatowsky dimostrò successivamente che gli individui più benestanti, gli unici che allora si potevano permettere dieta ricca di grassi e proteine animali, erano più soggetti a CHD. • Negli anni 30 Muller descrisse numerose famiglie in cui elevati valori di ipercolesterolemia ed infarto miocardico in età precoce rappresentavano dei tratti ereditari (ponendo in tal modo la prima relazione genetica tra colesterolo e CHD).

6. Prime evidenze epidemiologiche di correlazione tra colesterolemia e CHD: Framingham Heart Study condotto dal 1948 ad oggi, su una coorte iniziale di oltre 5000 soggetti. Il follow-up a più di 30 anni ha dimostrato che l’aumento di Col TOT è direttamente correlato con la mortalità per CHD (relazione curvilineare). Il C-LDL ha andamento analogo. MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial),iniziato nel 1973 e durato 16 anni, ha reclutato oltre 360 mila soggetti senza CHD. Ha confermato la relazione lineare tra Col TOT e morte per CHD fino valori di 240 mg/dl, al di sopra dei quali la relazione diviene esponenziale. PROCAM (The Munster Heart Study). Iniziato nel 1991: incidenza di eventi coronarici in 4449 uomini asintomatici, tra 40-65 anni, sottoposti a follow-up di 8 anni.

7. Martin MJ et al. Lancet 1986;933–936.

8. StudioPROCAM: 4449 uomini, 40-65 anni 700- 600- 500- 400- 300- 200- 100- 0- Eventi coronarici 1000 paz. In 8 anni 75 100 125 175 200 225 mg/dl Col LDL Pazienti ad alto rischio Pazienti a basso rischio

9. StudioPROCAM Eur Heart J 1998; 19 (Suppl A): A2-A11.

10. Metabolismo Lipidico Lipidi • Insieme di sostanze eterogenee raggruppati sulla base di caratteristiche fisiche comuni (non solubilità in acqua e solubilità in solventi non polari). • Rappresentano una quota significativa della dieta ( 1/3 dell’apporto calorico globale). • Rappresentano la forma più efficiente di immagazzinamento dell’energia. • In un individuo dal peso corporeo di 70 Kg circa 12 Kg sono costituiti da trigliceridi, depositati nel tessuto adiposo.

11. Metabolismo Lipidico • Acidi grassi: • costituiti da catene di atomi di Carbonio, di lunghezza variabile, con un funzione ossidrilica (R-COOH); sono utilizzati direttamente come fonte di energia; • Trigliceridi: • esteri formati da tre molecole di acidi grassi e una di glicerolo; sono una importante forma di deposito dell’energia; • Colesterolo: • alcol a struttura policiclica; • costituente delle membrane cellulari; • costituente gli ormoni steroidei (ormoni sessuali e della corteccia surrenalica); • costituente gli acidi biliari; • Fosfolipidi e cerebrosidi: • costituenti delle membrane cellulari.

12. Metabolismo Lipidico Assorbimento (I lipidi introdotti con la dieta sono per lo più Trigliceridi e Colesterolo) • Il Colesterolo è assorbito come tale • I Trigliceridi introdotti con la dieta vengono: • scissi nel lume intestinale ad Acidi Grassi e Monogliceridi o Glicerolo, • assorbiti come Acidi Grassi o come monogliceridi, • ricombinati nelle cellule della parete intestinale a riformare Trigliceridi, • immessi in circolo nei Chilomicroni, • captati dal tessuto adiposo tramite la Lipoproteinlipasi. NB I Lipidi sono non idrosolubili, per questo motivo, per poter essere trasportati nel sangue, devono essere legati a proteine (Apoproteine) a formare composti,Lipoproteine, che sono idrosolubili

13. Dosaggio delle lipoproteine La separazione tra le diverse classi viene effettuata sulla base delle diverse caratteristiche chimico-fisiche: Ultracentrifugazione: Il contenuto lipidico conferisce alle lipoproteine una densità più bassa rispetto a quella di altre proteine e ogni classe di lipoproteine ha una diversa densità. Elettroforesi: tecnica di separazione basata sulla velocità di migrazione delle lipoproteine sottoposte ad un campo elettrico. La mobilità elettroforetica è legata alle diverse dimensioni, carica e forma delle lipoproteine. Misura della concentrazione delle apoproteine: Le apoproteine possono essere analizzate con metodiche quantitative o qualitative.

14. In seguito ad elettroforesi le lipoproteine possono essere classificate in α-lipoproteine→ HDL (high low density) pre-β-lipoproteine→ VLDL(very low density) β-lipoproteine→ LDL (low density) I chilomicroni non migrano

15. Composizione CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG (85-90%)TG (60-70%)C (30%) C (50-60%)P(45-55%) LipideC (20%)TG (30%)TG (8%)C(20%) CM= chilomicroni TG= trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein C= colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein P= proteine LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

16. Metabolismo Lipidico Chilomicroni • Sono prodotti dalle cellule della parete intestinale assemblando Trigliceridi, Colesterolo e Apolipoproteine prodotte in loco. • In circolo sono “alleggerite” dei Trigliceridi ad opera della LipoProteinLipasi (LPL) che è prodotta dagli adipociti e si dispone sui capillari. • Nel fegato le apolipoproteine sono metabolizzate, i Trigliceridi, usati, il Colesterolo (di origine alimentare) entra nel pool.

17. Metabolismo Lipidico VLDL • Sono sintetizzate dal fegato, con apolipoproteine prodotte dal fegato. • Sono molto ricche di Trigliceridi. • Cedono i Trigliceridi al tessuto adiposo per opera della LPL. • In parte vengono captate dal fegato, dopo aver perso i Trigliceridi, e metabolizzate, in parte diventano LDL.

18. Metabolismo Lipidico LDL • Sono ciò che resta delle VLDL perduti molti dei Trigliceridi. • Sono molto ricche di Colesterolo. • Servono al trasporto del colesterolo dal centro alla periferia. • Le LDL in eccesso vengono ricaptate dal fegato attraverso un recettore specifico e metabolizzate (solo il fegato può eliminare il colesterolo). • Se la concentrazione eccede la capacità di captazione l’eccesso viene captato dai macrofagi che penetrano attraverso l’endotelio nella parete arteriosa e danno l’avvio al processo di aterosclerosi. al processo aterosclerotico

19. Metabolismo lipidico Trasportoesogenodeilipidi

20. Metabolismo lipidico Trasporto endogeno dei lipidi

21. Aterosclerosi - Patogenesi Evento centrale e iniziale è il danno endoteliale I monociti attivati (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media I macrofagi attivati fagocitano i lipidi e diventano foam cells Produzione di citochine infiammatorie che reclutano altre cellule dell’infiammazione (Linfociti, Piastrine, Cellule Muscolari Lisce) Danno della parete arteriosa

22. Le dislipidemie (primarie) sono state finora distinte secondo la classificazione di Fredrickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate

23. DISLIPIDEMIE FAMILIARI

24. Principali forme di origine genetica

25. Ipertrigliceridemia familiare • Fenotipo IV/V di Fredrikson; • aumentata sintesi o più spesso ridotta clearance delle VLDL; • livelli di trigliceridemia elevati (400-800 mg/dl); • fattore di rischio cardiaco indipendente; • spesso associato a ridotta tolleranza glucidica, diabete ed obesità; • si possono riscontrare bassi valori di HDL. • Iperlipidemia familiare combinata • forma comune, ereditata come tratto autosomico dominante; • presenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL; • tipico osservare diversi fenotipi nei membri della stessa famiglia; • variabilità nella modificazione delle frazioni lipidiche in esami successivi; • associata ad aumento del rischio coronarico.

26. Ipercolesterolemia familiare • deficit genetico con elevata/molto elevata ipercolesterolemia (C-TOT /C-LDL). Si distingue la forma: • Poligenica: frequente; ad eziologia multifattoriale, data da fattori ambientali (dieta ad alto contenuto di grassi saturi/inattività fisica) che agiscono in presenza di fattori genetici predisponenti (aumento di VLDL/diminuita clearance di LDL) con C-TOT fino 400 mg/dl. • Monogenica:difetto genetico a carico del gene che codifica per il recettore per LDL (ridotto o addirittura assente). Trasmesso in modo autosomico dominante a penetranza incompleta. • Eterozigote: la più comune (1/500), con Col TOT da 220 a 500 mg/dl. • Monozigote: molto più rara (1/1000000), ma più grave. Si riscontrano valori di Col TOT da 550 a 1000 mg/dl. Associata a CHD in giovane età.

27. Ipercolesterolemia eterozigote (forma meno grave): può essere asintomatica e la diagnosi può quindi essere casuale. In alcuni casi, e comunque solo in fase adulta, possono comparire xantomi, xantelasmi earco corneale. • Ipercolesterolemia omozigote (più grave): solitamente si osservano fin dalla infanzia xantomi, xantelasmi e arco corneale. Possono anche insorgere tendiniti e artriti acute. Le malattie cardiovascolari sono frequenti fin dalla giovane età, in media 10-15 anni prima dell’atteso. • Diagnosi clinica: • Col TOT >290 mg/dl o C LDL >190 mg/d in adulto. Oppure Col TOT > 260 mg/dl o C LDL >155 mg/dl nei bambini <16 anni. • Associata a riscontro di xantomi in parenti di I°/II° grado (diagnosi certa). • In presenza di storia familiare per CHD precoce (IMA <60 aa) o Col TOT >290 mg/dl in parenti di I°/II° grado (diagnosi possibile). Da NICE 2009: Familiar hypercholesterolemia. Identification and management of familiarhypercholesterolaemia

28. Xantelasmi: placche giallastre che compaiono sulle palpebre. Tratta da Akhyani M et al. Dermatol Online J. 2006 Xantomi: noduli cutanei giallastri dati da accumulo di colesterolo che si osservano su nocche delle mani e tendine di Achille. Tratta da, Kumar et al. Cases Journal 2008

29. Arco corneale: depositi di particelle lipidiche ricche di esteri di colesterolo intrappolate nella matrice extracellulare nello stroma corneale. Tratta da: http://www.provisu.ch/PROVISU/Structure/C11.204.299.070_sp.html

30. http://www.simg.it/default2.asp?active_page_id=1176

31. Quali sono i valori “desiderabili” di colesterolo totale e colesterolo-LDL in prevenzione primaria e in prevenzione secondaria? Per Colesterolo TOTALE: <200 mg/dl desiderabili 200-240mg/dl borderline/elevati >240 mg/dl ipercolesterolemia Dati derivanti da FHS e MRFIT e da NCEP III.

32. .. ma per Colesterolo LDL? Il colesterolo LDL, deve essere valutato ed eventualmente ridotto con dieta e/o farmaci nell’ambito della considerazione del rischio cardiovascolare globale Formula di Friedwald: Col TOT – (C HDL + trigliceridi/5) Più alto è il rischio cardiovascolare, maggiore è la necessità di abbassarlo, anche con terapia farmacologica più aggressiva.

34. NCEP - ATP III Guidelines

35. Indice di rischio cardiovascolare Rapporto Col TOT/C HDL: normale se <4; se >5 il rischio cardiaco è moderatamente aumentato. (in precedenza veniva considerato C LDL/HDL ma quest’ultimo indice è risultato meno predittivo nei confronti del rischio di CHD). Da: 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for diagnosis and treatment of dyslipidemia

36. Dislipidemie Secondarie http://www.simg.it/default2.asp?active_page_id=1176

37. Prevenzione Primaria Individui ad alto rischio di sviluppare malattia coronarica od altra malattia aterosclerotica maggiore Stima del Rischio

38. Rischio Assoluto Probabilità, osservata o calcolata, di un evento cardiovascolare, fatale o non fatale, in un soggetto o in una popolazione in studio. Rischio Relativo Il rapporto fra il rischio di un evento cardiovascolare, fatale o non fatale, negli esposti rispetto ai non esposti. incidenza negli esposti RR = incidenza nei non esposti Last JM.- "A Dictionary of Epidemiology" Third Edition – Oxford University Press 1995

40. Linee Guida ESC - Il rischio cardiovascolare globale: Sistema SCORE(Systematic Coronary Risk Evaluation) • il rischio è definito come probabilità assoluta di sviluppare un evento cardiovascolare fatale a 10 anni. • a rischio elevato i soggetti con probabilità di eventi fatali 0,5% per anno nei successivi 10 anni (5% totale). • il fattore di conversione tra punteggio SCORE e probabilità di eventi fatali e non fatali è 3. European Guidelines on CVD Prevention Third Joint European Societies’Task Force on CVD Prevention in Clinical Practice

41. SCORE chart: 10 year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in populations at high CVD riskbased on the following risk factors: age, gender, smoking, systolic blood pressure, and total cholesterol. ESC/EAS Guidelines 1775 To convert the risk of fatal CVD to risk of total (fatal + non-fatal) hard CVD, multiply by 3 in men and 4 in women, and slightly less in old people. Note: the SCORE chart is for use in people without overt CVD, diabetes, chronic kidney disease, or very high levels of individual risk factors because such people are already at high risk and need intensive riskfactoradvice. http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012

42. SCORE chart: 10 year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in populations at low CVDriskbased on the following risk factors: age, gender, smoking, systolic blood pressure, and total cholesterol. To convert the risk of fatal CVD to risk of total (fatal + non-fatal) hard CVD, multiply by 3 in men and 4 in women, and slightly less in old people. Note: the SCORE chart is for use in people without overt CVD, diabetes, chronic kidney disease, or very high levels of individual risk factors because such people are already at high risk and need intensive risk factor advice. http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012

43. LE CARTE ITALIANE DEL RISCHIO http://www.cuore.iss.it/valutazione/carte.asp

44. SBDP mmHg BP mmHg BLOOD PRESSURE TOTAL CHOLESTEROL 33% 30% 136 + 19 85 + 10 26% CHOL mmol/l HDL mmol/l 21% 132 + 21 82 + 11 5.4 + 1.0 1.3 + 0.3 5.5 + 1.1 1.5 + 0.4 Hypertensives Hyperchol. Hypertension: SBP > 160 or DBP > 95 mmHg Hyperchol: Tot.Cho > 6.2mmol/l 30% BODY MASS INDEX and OBESITY 21% SMOKING HABIT 22% BMI Kg/m2 17% 27 + 4 DONNE Current smokers 26 + 5 UOMINI Obesity Obesity: bmi > 30 Prevalenza dei Fattori di Rischio in Italia(Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare)

45. http://www.cardiolink.it

46. Strategie d’intervento in funzione del rischio CV e dei livelli di C LDL http://www.cardiolink.it

47. Valori soglia di colesterolo LDL in base allacategoria di rischio cardiovascolare NCEP III, 2004

48. Tradotta da:http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012

50. NCEP - ATP III Guidelines