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Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC. Dr. Manuel Brufal Neum ología Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy). Estadio 0 Riesgo. Estadio I Leve FEV1 >80%. Estadio II Moderada FEV1 80-50%. Estadio III Grave FEV1 50-30%. Estadio IV Muy grave FEV1 <30%.

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Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC

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Presentation Transcript

  1. Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC Dr. Manuel Brufal Neumología Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)

  2. Estadio 0 Riesgo Estadio I Leve FEV1 >80% Estadio II Moderada FEV1 80-50% Estadio III Grave FEV1 50-30% Estadio IV Muy grave FEV1 <30% Prevenir factores de riesgo (Tabaco). Vacunación antigripal Asociar Broncodilatadores de acción corta a demanda Asociar tto regular con 1 ó más BD de acción larga. Valorar Glucocorticoides inh y Rehabilitación Glucocorticoides inh, si existen exacerba. Repetidas. Teofilina Valorar: IQ y Oxigenoterapia Tratamiento en fase estable

  3. Abandono tabáquico • Tratamiento farmacológico: • a. BD: -2 adrenérgicos: • Acc. Corta (4 h acc.): Salbutamol y Terbutalina • Acc. Larga (12 h acc.) : Salmeterol y Formoterol • Acc. Larga (24 h acc.) : Indacaterol • Anticolinérgicos: • Acc. Corta (6 h acc.) : Bromuro Ipratropio • Acc. Larga (24 h acc.) : Tiotropio • Metilxantinas: Teofilina • b. Corticoides inhalados: Beclometasona, Budesonida y Fluticasona • 3. Oxigenoterapia +/- Ventilación mecánica no invasiva • 4. Rehabilitación • 5. Tratamiento quirúrgico • 6. Tratamiento de las agudizaciones Tratamiento

  4. AGUDIZACIONES EPOC Rh O2 VNI IQ BD Cortis Prevención Tabaquismo

  5. ¿Hacia dónde encaminamos los pasos? • Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC) • Mejores métodos de prevención y evitación • Nuevos fármacos broncodilatadores • Nuevos sistemas de administración • Plantear fenotipos con distintas terapias • Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

  6. ¿Hacia dónde encaminamos los pasos? • Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC) • Mejores métodos de prevención y evitación • Nuevos fármacos broncodilatadores • Nuevas combinaciones de fármacos • Nuevos sistemas de administración • Plantear fenotipos con terapias más específicas • Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

  7. Nuevos fármacos Broncodilatadores

  8. Indacaterol: rápido inicio de acción ††† ††† *** *** 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ††† ††† *** *** *** ††† *** ††† *** *** *** *** FEV1 difference versus placebo (mL) *** ** 5 15 30 60 Time post-dose (minutes) **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropiumThe dotted line represents the 120 mL MCID vs placebo Data are LSM

  9. Indacaterol: Larga duración de acción Indacaterol 150 µg una vez al día (n=82) Indacaterol 300 µg una vez al día (n=90) Tiotropio 18 µg una vez al día (n=90) Placebo (n=69) 1,6 1,5 1,4 1,3 FEV1 (l) 1,2 1,1 1,0 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24 Tratamiento Tiempo después de la administración (horas) Los datos son las medias de los mínimos cuadrados. No se realizó espirometría entre 11 h 45 min y 23 h 10 min después de la administración. p<0,05 para indacaterol (ambas dosis) y tiotropio frente a placebo en todos los tiempos; p<0,05 para indacaterol 300 μg frente a tiotropio a los −50, −15 y 5 minutos, 2 horas, 4 horas y 23 horas 10 minutos

  10. Indacaterol:Seguridad y TolerabilidadPerfil de acontecimientos adversos: Estudio de seguridad de 52 semanas Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego, CA, USA

  11. Indacaterol: características diferenciales Inicio de acción Rápido Lento 12 h Salmeterol Formoterol Duración de acción 24 h Tiotropio Indacaterol El rápido inicio de acción y la administración en una sola toma diaria pueden aportar ventajas tanto desde el punto de vista del consumo de medicación de rescate como de la mejoría de cumplimentación.

  12. Otros tratamientos broncodilatadores en desarrollo Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181-94.

  13. Nuevos sistemas de administración

  14. Dispositivo Breezhaler®El dispositivo adaptado a los pacientes con EPOC • Baja resistencia al aire (0,07 cmH2O½ L–1 min) • Adecuado para todos pacientes con EPOC, incluso los que presentan obstrucción grave1 • La confirmación visual y auditiva proporciona confianza de que se ha tomado la dosis completa • Se oye (cápsula giratoria) • Se siente (sabor a lactosa) • Se ve (cápsula vacía) • Tamaño compacto Singh D. Dose Delivery Characterization Of Indacaterol Following Inhalation by COPD Patients, [Publication Page: A4419] Presentado en ATS 18 de Mayo 2010

  15. Sistema Respimat

  16. Plantear fenotipos con terapias más específicas

  17. La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala principalmente frente al humo del tabaco1,2. La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2. La EPOC es una enfermedad prevenible, tratabley con repercusión sistémica1,2. EPOC - Definición 1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 2010 2Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

  18. Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47

  19. La inflamación crónica causa cambios estructurales y estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOC Dañopulmonar Inhalaciónagentesnocivos( cigarrillos, contaminantes) Inflamación Estrechamiento vías aéreas y fibrosis Hipersecreción de moco (Bronquitiscrónica) Destrucciónparénquimaalveolar (Enfisema)

  20. Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC Células inflamatorias: Macrófagos alveolares Neutrófilos Linfocitos T Mediadores: Proteína C reactiva Interleukina 6 Interleukina 8 TNF alfa Radicales libres de oxígeno

  21. Inflamación en Asma y EPOC EPOC ASMA Agentenocivo Sensibilización Asthmatic airway inflammation COPD airway inflammation Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+ Eosinófilos Macrófagos Macrófagos Neutrofilos Mastocitos Poca Gran Limitaciónflujoaéreo Reversibilidad reversibilidad Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2008. Available from: http://www.goldcopd.org. Sutherland ER, et al. J Clin Allergy Immunol. 2003;112:819-827.

  22. Propuesta de diferenciación fenotípica Marc Miravitlles. Arch Bronconeumol.2009; 45(Supl.5) :27-34

  23. Algoritmos basados en identificación de fenotipos Miravitlles M. Med Clin (Barc). 2005;125(2):65-74

  24. GUÍA DE PRACTICA CLÍNICA DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC, SEPAR-ALAT, 2009

  25. ESTUDIO ECLIPSE: FENOTIPO EXACERBADOR FRECUENTE Hurst JR et al.N Engl J Med 2010;363:1128-38.

  26. FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES La frecuencia de exacerbaciones aumenta con el descenso en el FEV1 Exacerbaciones por año Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax. 2006;61:164-168.

  27. 45% 39% 40% 32% 35% 30% 23% 25% Porcentaje de mortalidad 20% 16% 15% 11% 9% 10% 5% 5% 0% 30 Días 60 Días 90 Días 180 Días 1 año 2 años 3 años Tiempo tras la admisión CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD Mortalidad tras visita a urgencias por una exacerbación por EPOC Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.

  28. La frecuencia y gravedad de lasexacerbacionesincrementan el riesgo de mortalidad CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD 1.0 1.0 0.8 0.8 (1) A p<0.0002 NS 0.6 0.6 (2) p<0.0001 Probability of surviving Probability of surviving p=0.005 p<0.0 B p=0.069 0.4 0.4 p<0.0001 (3) NS C 0.2 0.2 (4) 0.0 0.0 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Time (months) Group (1) no acute exacerbations Group (2) acute exacerbations requiring emergency service visits without admission Group (3) patients with acute exacerbations requiring one hospital admission Group (4) patients with acute exacerbations requiring readmissions Group A patients with no acute exacerbations Group B patients with 1–2 acute exacerbations requiring hospital management Group C patients with >3 acute exacerbations Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. 28

  29. FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones * * P<0.0001 Porcentaje con ≥2 exacerbaciones al año Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.

  30. Factores de riesgo de exacerbaciones frecuentes Inflamación bronquial y riesgo de exacerbaciones Los pacientes con exacerbaciones frecuentes tienen niveles basales más altos de citoquinas en esputo, lo cual podría predecir la frecuencia de futuras exacerbaciones Bhownik A et al. Thorax. 2000 Feb;55(2):114-20

  31. CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN Impacto de las exacerbaciones en la EPOC 0 Pacientes con exacerbacionesfrecuentes Mayor inflamación de las vías aéreas Mayor empeoramiento de la función pulmonar Mayor mortalidad Peor calidad de vida Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

  32. Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

  33. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) La PDE4 juega un importantepapel en la inflamación Altos niveles de AMPc inhiben la inflamación La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria Inhibidor PDE4 PDE4 PDE4 AMPc AMPc 5’-AMP cAMP 5’-AMP Inflamación Inflamación Inflamación Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

  34. Los IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOC NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S. Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169. Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

  35. Evolución de los IPDE4 • 1ª Generación (Rolipram) • Alta afinidad por el denominado “sitio de alta afinidad para el rolipram” en el córtex cerebral • Abandonados por alta frecuencia de náuseas y emesis • 2ª Generación Roflumilast (DAXAS) • Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para el rolipram” • Menos efectos grastrointestinales

  36. En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica

  37. Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco PDE4i Roflumilast po, OD ICS 80 40 60 40 Neutrophils x 103 ml-1 20 Neutrophils x 103 ml-1 20 0 0 Vehicle 1mg kg-1 2.5mg kg-1 5mg kg-1 Vehicle Budesonide1 μg kg-1 i.n. Tobacco smoke Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008. Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

  38. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones Roflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BD Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

  39. Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudio M2-128: EPOC moderada-grave asociada a BronquitisCrónica *p <0.0001 Cambiomedio en el FEV1 (Iitros) +80mL* Semanas 0 Fabbri LM, et al, 2009. Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

  40. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

  41. Roflumilast: efectos adversos • No hay diferencias en números generales con placebo. • Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.

  42. Roflumilast (DAXAS): Resumen • Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio • Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores • Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado • Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo

  43. Otros tratamientos antiinflamatorios en la EPOC • Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro: • Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz) • Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico • Inhibidores JAK: en desarrollo clínico • Inhibidores del NF-kB: No eficaz y tóxico • Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos: • Anti-TNF (Infliximab): No eficaz • Anti-IL8: No eficaz • Antagonistas LTB4: No eficaz • Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico

  44. AGUDIZACIONES EPOC Rh O2 VNI IQ BD Cortis IPDE4 Prevención Tabaquismo

  45. Muchas gracias por su atención

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