Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique

1. Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité d’Oncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

2. Base des traitements biologiques

3. Mutation EGFR : les essais Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés

4. Mutation EGFR : les essais Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés

5. Mutation EGFR : les résistances Présence de résistance primaire chez 10 à 15% des patients et acquise chez 100 % des patients mutés pour l’EGFR Jänne P al, Clin Can Res 2009

6. Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT Jänne P al, Clin Can Res 2009

7. Mutation EGFR : les résistances Résistance aux EGFR-TKI Intérêt de la rebiopsie lors de la progression Sequist L, ScTrMed 2011

8. Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT Jänne P al, Clin Can Res 2009

9. Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs BIBW2992 (afatinib). Inhibiteurirréversible de l’EGFR et Her2. Essai LUX-LUNG 1 Placebo 1/3 2 lignes de chimio Tarceva > 3 mois (maladie contrôlée) LUX-LUNG1 R BIBW2992 2/3 PFS. HR = 0.38 SG. HR = 1.01 Miller V, ESMO 2010

10. Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs BIBW2992 (afatinib). Association au cetuximab. Phase Ib. Afatinib 40 mg/jr et cetuximab 250 à 500 mg/m2 x 2 / semaine • Les pan-inhibiteurs ne sont pas des inhibiteursspécifiques de la T790M • Intérêt de poursuivre le blocage de la voie EGFR Janjigian, ASCO 2011

11. Autres cibles thérapeutiques Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs 60 Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et PF299804 Pan-inhibiteur Her1, Her2, Her4 • Objectif principal • SSP PF299804 (45 mg/j) (n = 94) • CBNPC de stade IIIB-IV • Deuxième-troisièmeligne • Tissutumoraldisponible • PS 0-2 • Pas d’ITKantérieur R Erlotinib (150 mg/j) (n = 188) (n = 94) D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé

12. Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs Étude randomisée de phase IIcomparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et PF299804 Tous les patients Kras sauvage PF299804 (n = 57)Médiane : 16,1 sem.IC95 : 11,1-28,4 PF299804 (n = 94)Médiane : 12,4 sem.IC95 : 8,3-16,1 100 100 Erlotinib (n = 54)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,8-12,1 Erlotinib (n = 94)Médiane : 8,3 sem.IC95 : 7,9-11,7 80 80 Survie SSP (%) Survie SSP (%) 60 60 HR = 0,50 ; IC95 : 0,33-0,78p = 0,002 40 HR = 0,66 ; IC95 : 0,47-0,91p = 0,012 40 20 20 0 0 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 Semaines Semaines D’après Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé

13. Mutation EGFR : les perspectives Résistance aux EGFR-TKI

14. Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT Jänne P al, Clin Can Res 2009

15. Mutation EGFR : les anti-Met 89 Essai de phase II ARQ 197-209 : Inhibiteur tyrosine kinase oral de c-Met • Objectif principal : survie sans progression • Permutation à progression Erlotinib 150 mg/j et placebo Cycles de 28 jours (n = 83) CBNPC inopérables stades 3-4 > 1 ligne de chimiothérapie antérieure Pas de TKI Jusqu’à progression R Erlotinib150 mg/j et ARQ 197-209 360 mg x 2/j Cycles de 28 jours (n = 84) ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé

16. Mutation EGFR : les anti-Met 91 Essai de phase II ARQ 197-209 : PFS (analyse en intention de traiter) HR = 0,81 ; IC95 : 0,57-1,15 (p = 0,24)HR ajusté = 0,68 ; IC95 : 0,47-0,98 (p < 0,05) 1 0,8 Erlotinib + ARQ 197 : 16,1 sem. (n = 84) 0,6 Erlotinib + placebo : 9,7 sem. (n = 83) Survie sans progression 0,4 0,2 0 0 10 20 30 40 50 Temps depuis la randomisation (semaines) ASCO 2010 - D’après Schiller JH et al., abstr. 7502 actualisé

17. Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

18. Mutation EGFR : rôle des hormones Données in vivo Potentialisation moléculaire • Effet procarcinogéne de l’estradiol • Effet synergique antitumoral de fulvestrant et gefitinib • Contrôle de la voie PI3K-AKT par le RE • Contrôle des mécanismes de résistance des EGFR-TKI Stabile L, CR 2005 Siefgried J, Semin Onco 2009

19. Mutation EGFR : rôle des hormones • LADIE (IFCT-1003) : Intérêt de l’association d’un anti-œstrogène à un EGFR-TKI chez la femme porteuse d’un CBNPC… Gefitinib Femmes Stades avancés Ménopausée Adénocar-cinome Tissu disponible R EGFR Mut Gefitinib + Fulvestrant Erlotinib Chimio 1L/2L EGFR WT R Erlotinib + Fulvestrant

20. Translocation EML4-ALK 81 Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK en technique FISH : phase II, n = 82 TR = 57% Contrôle de la maladie à 8 semaines : 87% SSP à 6 mois : 72% Kwak, NEJM 2010

21. Translocation EML4-ALK Comparaison de la survie en fonction de la présence d’EML4-ALK et d’un traitement par crizotinib 100 80 60 À partir de la 1re/3e ligne de crizotinibHR = 0,49 ; p = 0,02 Pourcentage 40 20 0 Années 0 1 2 3 4 Comparaison de la survie de 3 groupes de patients recevant 2 ou 3 lignes thérapeutiques D’après Shaw AT et al., ASCO 2011 abstr. 7507 actualisé

22. Mutation de B-Raf 81 3 % des ADK Femmes > hommes Fumeurs +++ et non fumeur Tout âge Mauvais pronostic Marchetti, JCO 2011, Paik JCO 2011

23. Mutation de Her2 81 • 1 à 2 % des ADK • Femmes > hommes • +++ non fumeur • Tout âge • Marqueur de résistance aux inhibiteur de Her1/EGFR • Traitement ? • panHer inhibiteur : BIBW2992, PF299 • Inhibiteur TRK de Her2 : lapatinib ? • Ac anti-Her2 : Herceptin ? Choi YL, NEJM 2010

24. Mutation de K-Ras 81 Inhibition de K-Ras muté 3 % des ADK Femmes > hommes Fumeurs +++ et non fumeur Tout âge Mauvais pronostic MEK inhibiteur Choi YL, NEJM 2010

25. Thérapies ciblées, stratégies • Stratégie, organisation • Quels marqueurs ? • Quels patients ? • Quelles techniques ? • Comment intégrer ces biomarqueurs dans un arbre décisionnel ?

26. Quels marqueurs ? Adénocarcinomes : résultats du Lung Cancer Mutation Consortium • Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénoK stade IV • Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients • Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des tumeurs (280/516) complètement testées D’après Kris MG et al., ASCO 2011 abstr. CRA7506 actualisé

27. Quels marqueurs ? Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale • Réalisation d’un séquençage exonique pangénomique de 150 tumeurs. • Dans 63 % des cancers épidermoïdes bronchiques on peut maintenant identifier une ou des cibles thérapeutiques potentielles • Des inhibiteurs de FGFR1, FGFR2, PI3KCA et DDR2 sont déjà en essais cliniques de phase I ou en sont proches FGFR1 ampl20-25 % DDR2 mut 4 % BRAF mut 3 % EGFR ampl 10 % FGFR2 mut 5 % PI3KCA mut 9 % PDGFR ampl/mut 9 % FGFR1 ampl FGFR2 mut PI3KCA mut PTEN mut/del CCND1 ampl CDKN2A del/mut PDGFRA ampl/mut EGFR amp MCL1 ampl BRAF mut D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé DDR2 mut ERBB2 ampl

28. Quels marqueurs ? Epidermoïdes : résultats d’une collaboration internationale. Identification de mutations de la kinase DDR2 dans les épidermoïdes bronchiques aux modèles précliniques puis à l’utilisation du dasatinib en association à l’erlotinib chez l’homme Progression Solvant Dasatinib Solvant Dasatinib Réponse sous dasatinib + erlotinib D’après Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé

29. Mutation EGFR : chez quels patients ? Prévalence des mutations Tabac • N = 2142 adénocarcinomes • Tabac : • - 15% anciens fumeurs • - 6 % fumeurs actifs • - 52% non fumeurs • Sexe : • - 19% hommes • - 26% femmes • Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations. • Screening pour tous les adénocarcinomes Sexe D’Angelo, JCO 2011

30. Translocation EML4ALK : chez quels patients ? 81 Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK Kwak, NEJM 2010

31. Translocation EML4ALK : chez quels patients ? Prévalence des translocations ALK N = 73 NSCLC Analyse ALK par FISH Si adénocarcinome moins de 10 PA et EGFR et Kras WT : 45% de positivité pour ALK Camidge, CCR 2011

32. Quels marqueurs ?

33. Intégration des biomarqueurs en 2011-12 Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-Raf, ALK EGFR, ALK, B-Raf, Her2, PI3K, KRas PI3K, B-Raf, (FGFR, DDR2) Epidermoide Non Epidermoide Pas de mutation motrice EGFR + ALK + Cisplatine + X +/- maintenance 1 L P + X +/- BVZ +/- maintenance Essai profile ou CDDP-Alimta EGFR-TKI EML4-ALK K-Ras muté FGFR, DDR2 B-Raf muté PI3K/ PTEN + EGFR T790M + Autres cas Pas d’anomalie 2/3L Essai anti-panHer ou inhibiteur spécifique Pemetrexed Erlotinib Docetaxel Essai ou crizo ATU Essai MEKK inhibiteur Essai anti-PI3K-PTEN-AKT Essai Braf-inhibiteur Erlotinib, TXT Essai dédié

34. Conclusion « S’il n’y avait pas la Science, combien d’entre nous pourraient profiter de leur cancer pendant plus de cinq ans ? » Pierre Desproges