Artritis Reumatoide

1. Artritis Reumatoide • Malaltia inflamatòria crònica, sistèmica i progressiva que afecta a les articulacions • Es caracteritza per: • Sinovitis simètrica • Erosions articulars • Manifestacions extraarticulares • Presència del Factor Reumatoide

2. Epidemiologia de la AR • Afecta aprox. 0,5%–1% de la població • Suposa uns 70 casos per 1000 persones • Afecta el triple a les dones que als homes • Pot aparèixer a qualsevol edat • Edat típica d’inici entre 40 i 50 anys

3. Patología articular a l’AR • Les lesions inflamatòries primàries afecten: • Membrana sinovial • Sinoviocits • Cèl·lules endotelials • Els canvis inflamatoris es produiexen en els vasos que es troben al voltant de la membrana sinovial • Infiltració de macròfags i limfocits • Edema e hiperplasia sinovial • Es formen nous vasos (neoangiogénesi) • Os i cartílag son destruïts per el pannus sinovial • La tenosinovitis es un fenomen comú

4. Factors predisponents associats Factors genètics poden participar en el desenvolupament de l’AR(HLA-DRB1) Factors ambientals poden desencadenar la malaltia (p. ej., un virus o una bactèria) Trastorns hormonals poden afavorir la aparició de l’AR

5. Pathophysiological Role of Cytokines and Other Mediators and Their Inhibitors in RA Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:704-712

6. Normes ACR 2002 per l’AR • Establir el diagnòstic d’AR de forma precoç • Documentar l’actividad basal de la malaltia • Estimar el pronòstic • Iniciar tractament • Valorar AINE • Educació del pacient • Iniciar FAME avanç de 3 mesos • Valorar l’us d’esteroides a dosis baixes • Fisioterapia i terapia ocupacional Evaluar periódicament l’activitat de la malaltia

7. AINE • Fàrmacs de primera línia en el tractament de l’AR. • Són la primera opció terapèutica. • Redueixen el dolor i la tumefacció articular. • Tots els AINE (a dosis antiinflamatòries) han demostrat eficàcia clínica i son útils com a tractament de la inflamació articular. • Es recomana la utilització d’AINE de vida mitja curta o mitja (Indometacina, Naproxè, Diclofenaco, Aceclonaco, Ibuprofè). • Indometacina és el més utilitzat per la seva eficàcia i bons resultats • Es habitual la administració de dosis altes nocturnes d’AINE per millorar la rigidesa matutina. Si hi ha antecedents d’ulcus o gastropatia per AINE està indicada la prevenció amb inhibidors de la bomba de protons.

8. CORTICOIDES • S'utilitzen habitualment a dosis baixes (< 10 mg/dia de prednisona o equivalents), en una dosi única matinal. • Es recomana la utilització de corticoides • en les fases inicials de la malaltia • en les formes poliarticulars • com a tractament “pont” fins la milloria clínica • en pacients amb resposta in satisfactòria als AINE • si existeix afecció sistèmica (astènia, febre, anèmia, rigidesa) • com a tractament local (infiltració) en cas de sinovitis o tendinitis de grans articulacions • Els glucocorticoides milloren els símptomes i la inflamació, però no alteren el curs de la malaltia. • La presència de vasculitis o complicacions greus (pleuritis, fibrosi pulmonar, bronquiolitis) són indicació de dosis altes. • No utilitzar corticoides depot im (major risc de toxicitat) • No utilitzar dexametasona (major risc de toxicitat)

9. Fàrmacs modificadors de la malaltia(FAME) • Antimalàrics (cloroquina/hidroxicloroquina) • Sals d’Or (aurotiomalat sòdic/auranofin) • Metotrexato (oral/im) • Leflunomida • Salazopirina • D-Penicilamina • Ciclosporina • Azatioprina • Ciclofosfamida • Agents Biològics o teràpies biològiques • Infliximab • Etanercept • Adalimumab

10. Fàrmacs inductors de remissió o fàrmacs modificadors de la malaltia (FAME) • Són fàrmacs d’acció lenta (3-4 mesos), pretenen modificar o frenar el curs de la malaltia. • Estan indicats una vegada s’ha fet el diagnòstic definitiu i el tractament bàsic amb AINE no ha aconseguit un bon control dels símptomes. • Poden acompanyar-se d’efectes secundaris greus. • Enlenteixen la progressió de la malaltia • Disminueixen el dolor • Intenten “inhibir” els processos inflamatoris • Retarden el desenvolupament d’erosions articulares • Poden frenar el curs de la malaltia, especialment si es fa un tractament precoç

11. Metotrexato • Molt utilitzat (AR, ACJ, artritis psoriàsica, psoriasi, LES, PM/DM, sarcoidosi) Es pot associar amb altres FAME. • És un inhibidor del metabolisme de l’àcid fòlic. Inhibeix la dihidrofolato reductasa. • Molt bons resultats com a tractament de l’AR. • S’administra una dosi única setmanal de 7,5-10 mg per via oral o parenteral. Si no hi ha milloria s’augmenta dosis fins a 20-25 mg via oral o parenteral. • Baixa toxicitat. Baix cost econòmic (via oral). • Toxicitat: gastrointestinal, hematològica, pulmonar i hepàtica. • L’administració d’àcid fòlic o folínic (5-10 mg semanal), en dosi única 24 hores després del metotrexato pot disminuir alguns efectes secundaris. • S’aconsella control analític cada 2-3 mesos.

12. Metotrexato • Evitar el consum d’alcohol. • Interaccions: (sulfonamides, cotrimoxazol, pirimetamina) augmenten el risc de toxicitat. • Contraindicacions: Embaràs, cirrosi, hepatitis, alcoholisme. • Reduir dosi si insuficiència renal o alteració ALT/AST • Suspendre si: ALT/AST >3x • Suspendre una setmana avanç i després de cirurgia.

13. Cloroquina (Resochin) e Hidroxicloroquina (Dolquine). • Son dos antimalàrics efectius en el tractament de l’AR. La cloroquina s’administra per via oral 250 mg/dia i la hidroxicloroquina 200-400 mg/dia. • Recomanació: Administrar el fàrmac amb el menjar • Els efectes secundaris més freqüents són gastrointestinals. Risc de toxicitat ocular. • És convenient la revisió oftalmològica anual per descartar toxicitat corneal i retiniana. • La hidroxicloroquina té un risc menor d’efectes adversos indesitjables que la cloroquina. • Fàrmacs de baix cost i bon perfil de seguretat.

14. Leflunomida (Arava). • Inhibidor de la síntesi de pirimidines. Bons resultats com a tractament de fons. • S’administra una dosi 20 mg/dia via oral. • Risc de toxicitat gastrointestinal -diarrea-, hepàtica i hematològica. • En cas de toxicitat lleu reduir dosi a 10 mg/día • S’aconsella control analític cada 2-3 mesos • En alguns casos la associació amb metotrexato es mes eficaç que la monoterapia. • Alt cost econòmic. Visat mèdic.

15. Salazopirina • S’utilitza per via oral a dosis d’1 gram cada 12 hores. • Iniciar tractamant amb dosis baixes: • 1ª setmana 500 mg • 2ª setmana 1000 mg • 3ª setmana 1500 mg • Els efectes secundaris més importants són els mucocutanis i els gastrointestinals. • Pot provocar un lupus farmacològic • Analítiques de control (hemograma i bioquímica) cada 3 mesos.

16. Sals d’or im (Aurotiomalat). Miocrin • S’administren per via im. en dosis de 50 mg/setmana. • El tractament amb 1 injeccions de 10 mg (1ª setmana) i de 25 mg (2ª setmana) per veure tolerància. • Si es produeix millora, i després d’una dosi total acumulada de 1 gram, l’administració es reduiex a 1 injecció cada 2 o 3 setmanes. • Els efectes secundaris més freqüents són els mucocutànis. La glomerulonefritis membranosa, en forma de proteïnúria és la complicació renal més freqüent i obliga a retirar el fàrmac. • La complicació més greu (excepcional) és l’aplàsia medul·lar. • El tractament amb sals d’or obliga a un estricte control amb analítiques seriades amb anàlisi d’orina.

17. Auranofina (Ridaura) • En desús. Menys efectiu que l’aurotiomalat im. • Dosi: 3 g/12h via oral, -amb els menjars-. (Dòsi màxima 3 mg/8h) • Els efectes secundaris més freqüents són els mucocutànis i gastrointestinals. • El tractament amb sals d’or obliga a un estricte control amb analítiques seriades.

18. D-Penicilamina (Cupripen). • Poc utilitzat. En desús. • Dosis de 250-500 mg al dia. Els efectes secundaris més freqüents són mucocutanis, leucopènia i proteïnúria. • S´ha descrit l’aparició de clínica semblant al lupus eritematós. • S’inicia el tractament amb dosis baixes i s’augmenta de forma progressiva. • Controls bioquímics (Hemograma, funció renal i sediment d’orina) cada 2-3 mesos.

19. Immunosupressors. • Ciclosporina (Sandimmun). • Azatioprina (Imurel). • Ciclofosfamida (Genoxal). • Clorambucilo (Leukeran)

20. Agents biològics. • Infliximab, etanercept i adalimumab. Nous fàrmacs amb acció anti-TNF (factor de necrosi tumoral) i gran eficàcia terapèutica. • Fàrmacs d'ús restringit i de dispensació hospitalària. • Risc d’immunodepressió • Infeccions • Tuberculosi • Linfomes • Cost elevat.

21. Tractament inicial de la AR • Començar el tractament amb un FAME en el moment que es fa el diagnòstic de la malaltia. • Pot intentar-se un tractament amb AINE i/o corticoides durant un màxim de 3 mesos avanç de començar FAME si FR (-) i VSG/PCR normal. • Si hi ha dolor o inflamació articular afegir analgèsics, AINE o corticoides. • El FAME inicial recomanat es el metotrexato oral, però es pot utilitzar qualsevol altre FAME.

22. Tractament inicial de la AR • AR no erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato 2/ Salazopirina 3/ Cloroquina • AR no erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato 2/ Sals d’or im • AR erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato • AR erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato 2/ Leflunomida 3/ Metotrexato + Or • Valorar el fracàs o la toxicitat en uns 3 mesos i considerar canvis de tractament

23. Tractaments alternatiu en cas de toxicitat greu • AR no erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida / Or im / Salazopirina • 2/ Salazopirina »» Metotrexato / Or im • 3/ Cloroquina »» Metotrexato / Or im • AR no erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida / Or im • 2/ Sals d’or im »» Metotrexato / Leflunomida • AR erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida / Or im / Salazopirina • AR erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida / Or im / Salazopirina • 2/ Leflunomida »» Metotrexato / AntiTNF • 3/ Metotrexato + Or »» Leflunomida / AntiTNF

24. Tractaments alternatius en cas de mala resposta • AR no erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida • 2/ Salazopirina »» Metotrexato / Leflunomida • 3/ Cloroquina »» Metotrexato / Leflunomida • AR no erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida • 2/ Sals d’or im »» Metotrexato / Leflunomida • AR erosiva < 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida • AR erosiva > 6 tumefaccions • 1/ Metotrexato »» Leflunomida / AntiTNF/ Triple • 2/ Leflunomida »» Metotrexato / AntiTNF • 3/ Metotrexato + Or im »» Leflunomida / AntiTNF

25. Normas Guia SER Paciente con sospecha de AR Considerar otras enfermedades No Cumple los criterios diagnósticos AR juvenil Mayor de 16 años No Evaluación inicial Tratamiento sintomático y reparación funcional ¿AR agotada o terminal? Sí Corticosteroides ¿AR pseudopolimiálgica? Sí ¿Hay erosiones? N.º de articulaciones inflamadas N.º de articulaciones inflamadas No Sí 6 6 6 6 Metotrexato 1.Metotrexato 2.Leflunomida 3.Metotrexato y oro im 1.Metotrexato 2.Sulfasalazina 3.Cloroquina 1.Metotrexato 2.Oro im

26. N Engl J Med 2004

27. Tractaments combinats • Combinacions de FAME. • En pacients amb AR moderada o severa (>6 tumefaccions) si el tractament en monoteràpia no es eficaç per controlar la malaltia. • Aproximadament 50% de les AR fan tractament combinat amb 2 ó 3 FAME. • Els tractament combinats son mes eficaços que la monoteràpia. • Pocs estudis controlats • No augment de la toxicitat amb la combinació de FAME • Multiples associacions: • Antimalàrics + Metotrexato • Metotrexato + Salazopirina • Metotrexato + Leflunomina • Metotrexato + Sals d’or • Metotrexato + Antimalàrics + Salazopirina • Metotrexato + Ciclosporina

28. En el tractament de la artritis reumatoide (AR) un objectiu fonamental es suprimir la inflamació l‘avanç possible • En diferents estudis en AR s’ha demostrat la eficàcia tant dels FAME convencionals com dels nous agents biològics • Els FAME son efectius per tractar els símptomes de la AR, encara que els agents biològics aconsegueixen una major supressió de la progressió radiològica o estructural • Estudis preliminars suggereixen que si la inflamació es suprimeix al inici de la malaltia de forma mantinguda con agents biològics, se podria retirar el tratamiento de fondo • Son necessaris protocols de derivació dels pacients amb artritis inflamatòria d'inici

29. Piràmide clàssica de tractament New Experimental Agents and Procedures Etanercept Higher Dose Steroids Orthopedic Surgery Infliximab + MTX, for Flares or Extraarticular Disease Cyclosporine +/- MTX Triple Therapy, Combo of DMARDS Methotrexate, Arava,Hydroxychloroquine, Occupational Therapy Sulfasalazine, Gold Alone or Intraarticular Steroids in Combination with other DMARDS Physical Therapy Low-Dose Severe Disease Corticosteroids at Onset Mild Disease Simple at Onset Patient Analgesics Salicylates, Non-Acetylated Education Salicylates, and Other NSAIDs CORRECT DIAGNOSIS ESTABLISHED by History and Physical Examination and Supported by Appropriate Laboratory and Radiologic Studies