Semmelweis Egyetem Budapest I.sz. Belgyógyászati Klinika

1. Immunmechanizmusú CHOLESTATIKUS MÁJBETEGSÉGEK PBC és PSC Prof. Dr. Szalay Ferenc Semmelweis Egyetem Budapest I.sz. Belgyógyászati Klinika Diagnosticum Bp 2013.10.17.

2. Primaer biliaris cirrhosis (PBC) Pathomechanizmus Diagnosztika Kezelés

3. PBC-s beteg típusos képe xanthelasmával Addison és Gull eredeti rajza 1851-ből

4. Xanthomák PBC-s beteg könyökén Addison rajza 1851 Foto 1981 A

5. Xanthomák PBC-s betegben A B

7. ETIOLÓGIA Ismeretlen Genetikai prediszpozíció, epigenetikai fakt. Női nem, X kromoszóma HLA-DRB, IL12 Valamilyen kiváltó faktor Vírus? Baktérium? Környezeti? Egyéb – új feltételezések

8. GENETIKAI FAKTOROK 95%-ban nők Családi halmozódás 6% AMA gyakoribb a PBS-s beteg családjában Lazaridis KN J Clin Gastroenterol 2007 HLA-gének HLA DRB1*08, protektív: HLA DRB1*11 és HLA DRB1*13 Non-HLA gének IL12A és IL12RB2 variánsok Hirschfield GM: N Engl J Med 2009

9. PBC in Brunei Darussalam. Chong VH: Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2010 Dec The HLA profiles of our patients were different to what have been reported.

10. Genetic association of Fc receptor-like 3 polymorphisms with susceptibility to primary biliary cirrhosis: ethnic comparative study in Japanese and Italian patients. Tanaka A et al: Tissue Antigens 2011 Mar Japánban más mint Olaszországban

11. Az X kromoszóma szerepe Ikervizsgálatok Egypetéjű ikrek 63% egyezés Kétpetéjű ikrek 0 egyezés Selmi C et al. Gastroenterology 2004 PBC-s beteg lymphocytáiban gyakran hiányzik az egyik X kromoszóma Random X inaktiváció Invernizzi P: Lancet 2004; Miozzo M: Hepatology 2007

12. XX = 2x XX = XX Az egyik X kromoszóma inaktiválódik A kalikó macskák mind nőstények

13. Az epigenetikus kód két fő eleme DNS metiláció Egyes bázisokhoz kapcsolódó metilcsoportok gátolják a génaktivációt Hisztonok módosulása Hisztonfehérjék nyúlványaihoz különböző molekulák kombinációi kapcsolódhatnak, amelyek módosítják a környező DNS aktivitást Nature

14. Epigenetic investigation of variably X chromosome inactivated genes in monozygotic female twins discordant for PBC. Mitchell MM et al: Epigenetics 2011 Jan Epigenetic factors influencing PBC onset are more complex than methylation differencesat X-linked promoters and variably 3 inactivated X-linked genes may be characterized by partial promoter methylation and biallelic transcription.

16. „Portested is széthulland így, igaz,De száz alakban újolag felélsz,És nem kell újra semmit kezdened:Ha vétkeztél, fiadban bűnhödöl,Köszvényedet őbenne folytatod,Amit tapasztalsz, érzesz és tanulsz,Évmilliókra lesz tulajdonod.” • Madách: Az ember tragédiája • Lucifer; Harmadik szín

17. KIVÁLTÓ FAKTOROK Xenobiotikumok halogenizált szerves anyagok 2-nonanoic sav – körömlakk Fertőző ágensek E Coli Novosphingobium aromaticivorans human betaretrovírus – nem igazolódott

18. Mouse Mammary Tumor Virus in Anti-Mitochondrial Antibody Producing Mouse Models Zhang G et al: J Hepatol 2011 Feb Betaretrovírus AMA-t indukálhat. The association of betaretroviral protein production and aberrant PDC-E2-like protein expression in the NOD.c3c4, NOD and the IL-2 receptor α knockout mice is comparable to observations in patients with PBC. The correlation of AMA and anti-MMTV suggests the hypothesis that MMTV infection may trigger the production of AMA.

19. PBC-t kiváltó környzeti tényezők víztározókban szénbányák vidékén, szemétlerakók közelében PBC triggers in water reservoirs, coal mining areas and waste disposal sites: From Newcastle to New York. Smyk D et al: Dis Markers 2010 Jan Triger régi eredményét (Sheffield) erősítik meg

20. John SNOW Kutak és a kolera halálesetek eloszlása London 1854

21. J Snow’s Memorial on Broadwick Str. London

22. Dohányzás mint rizikófaktor Smoking as a risk factor for autoimmune liver disease: what can we learn from primary biliary cirrhosis Smyk DS et al: Ann Hepatol 2012;11:7-14.

23. The role of E. coli infection in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Főleg a hugyúti fertőzéssel hozzák összefüggésbe Bogdanos DP et al: Dis Markers 2010 Jan Régi megfigyelés és feltételezés

24. Novosphingobium aromaticovorans: a potential initiator of PBC Kaplan MM: Am J Gastroenterol 2004 The X and why of xenobiotics in PBC Rieger R, Gershwin ME: J Autoimmun 2007 Molekuláris mimikri

25. Az immunológiai támadás célpontja epevezeték V. portae Art. hepatica -

27. PATOMECHANIZMUS IMMUNOLÓGIAI AMA és más autoantitestek, IgM  Lymphoid infiltráció a portális traktusban Biliaris epithel sejtekben kóros antigén expresszió MHC II, ICAM, PDC-E2, citokinek, apoptosis molekulák Társulás más autoimmun betegségekkel ÚJABB ÉS ÚJABB ISMERETEK

28. Miért csak a BEC? Miért különleges a BEC? Mucin1 szerepe? Másképpen öregszik Cholesterin változása - dolichol

29. Xenobiotic Hapten-modified self Intact PDC-E2 BECs apoptosis

30. A biliaris epitheliális sejt (BEC) másképpen „öregszik”. Kemokineket aktivál. A pathogenezisben szerepe lehet. Sasaki M, et al:J Hepatol. 2010

31. Biliary epithelial apoptosis, autophagy, and senescence in primary biliary cirrhosis. Sasaki M, Nakanuma Y. Hepat Res Treat. 2010 Az öregedő és autophagiás BEC modulálja a periductális mikrokörnyezetet  senescent-associated secretory phenotype (SASP)

32. BEC autophagia jelei PBC-ben(LC3 marker festés)

33. BEC öregedési jelei

36. Oxidative stress and steatosis are cofactors of liver injury in PBC Sorrentino P: J Gastroenterol 2010

38. A myeloperoxidáz pozitív gyulladásos sejtek NO útján közvetített reakcióval károsítják az epeutakat WU CT: Hepatology 2003

39. PBC-ben a BEC és monocyták fokozott cytokintermeléssel reagálnak LPS-re. TLR4, CD14, NF-kB expresszió megváltozik. A pathogenezisben szerepe lehet. Zhao J: Scand J Gastroenterol 2011

40. Altered biliary epithelial cell and monocyte responses to lipopolysaccharide as a TLR ligand in patients with primary biliary cirrhosis. Zhao J et al: Scand J Gastroenterol 2011 Jan Monocyták és BECs fokozottan reagálnak LPS-re 162 patients with PBC, 325 patients with other liver diseases and 80 healthy controls. In PBC exhibit higher serum LPS level, hypersensitivity of monocytes and BEC to LPS, and enhanced production of pro-inflammatory cytokines. LPS altered expression of TLR4, CD14 and NF-κB on monocytes and BEC, which may be implicated in the pathogenesis and progression of PBC.

41. Mitochondrial dysfunction in cholestatic liver diseases Arduini A et al: Front Biosci 2012 Jan

42. DIAGNÓZIS 4 oszlop

43. ALP , GGT  Se.bi.  Cholesterinés PL ↑, LCAT ↓ Se. epesav ↑↑ , kóros ES-k Lipoprotein-X (LP-X) Autoantitestek

44. AMA M2 95% (IF, ELISA, immunoblot) Korai PBC: AMA pozitív, de kóros májadat nélküli betegek 70-80%-a később beteg lesz (cholestasis) Tünetmentesből  tünetes

45. ANTIMITOCHONDRIÁLIS ANTITESTEK M2 Pyruvat dehydrogenase komplex E2 90% PDC-E2 (pyruvat dehydrogenase-E2dihydrolipoamilacyltransferase ) 50% BCOAD-E (branched chain 2-oxoacid dehydrogenase complex) 10%E3BP (dihydro-lipoamide dehydrogenase)

47. Three dimensional structure of the PDC-E2 inner lipoylated domain Based on published NMR structure

48. AMA M2 95% (IF, ELISA, immunoblot) ANA 30-50% anti-Gp210 (nuclear pore transmembran glycoprotein) 25% (AMA + -ban 50% (AMA neg.-ban) specificitás- 90%, prognosztikai érték? anti- sp100 30-40% anti-sp60 30% nuclear pore protein anti-centromer scleroderma, CREST-sy, PBC 10% anti-laminB receptor <1% SMA

49. A PBC típusai – autoantitestek és progresszió Hepatic failure type Portal hypertension type Lassú progresszió Anti-centromer Anti-gp210 Nakamura M et al: Hepatology; Int Med 2011

50. Nagasaki Medical Center n= 71 Group A anti-gp210 antibodies sustained at high level