Obat-obat Sistem Kardiovaskular dan Diuretik

1. Obat-obat Sistem Kardiovaskular dan Diuretik Glikosida jantung, antiangina Antihipertensi, Vasodilator Diuretik

2. Glikosida jantung • Glikosida jantung merupakan kardiotonik jantung yg digunakan untuk terapi gagal jantung • Walaupun sudah digunakan sejak 1500 sebelum masehi  mulai populer sejak 1785 • Tersusun dari bagian gula dan aglikon • Bagian aglikonnya merupakan suatu inti steroid yang khas. • Ada 2 kelas : cardenolid (dgn cincin lakton α-β tak jenuh) dan bufadienolid (dgn cincin α-pyron) • Gugus OH pada C-3 aglikon terhubung dengan mono atau polisakarida via ikatan 1-4 glikosidik

3. Aglikon cardenolid dan bufadienolid

4. Aglikon carbenolida Gula

5. Glikosida alami dan sumbernya Sugar :

6. Glikosida jantung dipakai klinis

7. Mekanisme kerja 1 3 4 5 2 • Bekerja dengan memblok pompa Na di sel otot jantung menghambat pertukaran ion K dan Na  meningkatkan kekuatan dan laju kontraksi otot miokard (efek inotropik positif) • Efek lain : menurunkan laju detak jantung, mengurangi udem dan ukuran jantung 10 9 8 7 6 11

8. HSA • Rantai samping C-17 : ada 2 jenis substituen pada C- 17: • Gugus A bisa oxygen atau nitrogen. • Cincin lacton anggota-5 atau-6. Keduanya mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi dengan gugus karbonil. • Reduksi ikatan rangkap pada rantai samping menurunkan aktivitas. • A = N, meningkatkan aktivitas.

9. HSA • Jika sistem konjugasi pada rantai samping C-17 diperpanjang, aktivitas hilang. • Terjadi interaksi berupa ikatan hidrogen antara rantai samping dengan K+ -binding site dari pompa Na  ikatan ini menentukan derajat penghambatan  sehingga muatan atau dipol molekul penting untuk aktivitas. • Gugus gula yang terikat pada C-3 tidak berperan dalam aktivitas kardiotonik, tapi berperan pada farmakokinetik (absorpsi aglikon rendah dan segera termetabolisme menjadi bentuk tak aktif) dan farmakodinamik (glikosida lebih kuat berinteraksi dengan pompa Na dari pada aglikon).

10. 2. Antiangina • Kata ‘angina’ berasal dari bahasa Latin digunakan untuk menyatakan rasa nyeri atau tidak nyaman. • Angina terjadi bila aliran darah ke jantung tidak dapat memenuhi kebutuhan jantung akan oksigen. • Angina pectoris, atau penyakit jantung iskhemik, merupakan kondisi dimana terjadi nyeri akibat iskhemia otot jantung (myocardial ischemia).

11. 2. Antiangina • Angina dibedakan menjadi angina tipikal dan varian, keduanya terjadi tiba-tiba, parah, berupa nyeri tekan, menjalar dari dada ke pundak kiri dan lengan kiri. • Angina tipikal umumnya dipicu oleh exercise, emosi atau makanan. • Angina varian (Prinzmetal’s) disebabkan vasospasm pembuluh darah koroner dan bisa tidak berhubungan dengan atherosclerosis parah

12. Klasifikasi Obat Antiangina 1. Nitrat dan nitrit a) Nitrat: Nitroglycerin, Erythritol tetranitrate, Isosorbide dinitrate, Pentaerythritol tetranitrate b) Nitrit: Amyl nitrite, Sodium nitrite, Nitroprusside sodium. 2. Calcium Channel Blockers a) Turunan Aryl alkyl amine : Verapamil b) Benzothiazepine: Diltiazem c) Turunan Dihydropyridine : Nifedipine, Nimodipine, Nicardipine, Amlodipine, Felodipine d) Turunan alkil amin baru :Bepridil

13. Klasifikasi Obat Antiangina • Antagonis β-Adrenergic : Propranolol • Vasodilator koroner lain : Dipyridamol, Cyclandelate , Papaverine

14. Nitrat Organik

15. Mekanisme kerja nitrat & nitrit • Golongan in bekerja dengan membentuk radikal bebas nitric oxide (NO). • Nitric oxide membentuk intermediat reduktif nitrothiolyang mengaktifkan bentuk sitosolik terlarut dari enzim guanylatecyclase. • Guanylatecyclasemeningkatkan sintesis guanosine 3’, 5’-monophosphate (cGMP), yang mengaktifkan protein kinase, yang memediasi deposforilasi myosin yang bertanggungjawab pada tahapan kontraksi otot polos  efek vasodilator

17. Ca channel blocker

18. Ca channel blocker

19. Mekanisme kerja Ca channel blocker • Menghambat secara selektif masuknya ion Ca ke dalam sel otot jantung dan pembuluh darah vaskuler. • Sehingga mendilatasi arteri utama jantung, dan meningkatkan pengiriman oksigen ke otot jantung dengan menghambat spasme arteri koroner.

20. Mekanisme kerja Antagonis β-Adrenergic • Antagonis β-Adrenergic menurunkan stimulasi simpatetik jantung sehingga mereduksi detak jantung dan menurunkan kontraktbilitas miokardial. • Efek di atas kemudian menurunka kebutuhan oksigen dari otot jantung, baik saat exercise maupun istirahat.

21. 3. Senyawa Antihipertensi • Hipertensi : kondisi di mana tekanan darah meningkat secara persisten (tetap tinggi dalam jangka waktu yg lama). • Tekanan darah adalah ukuran tekanan darah terhadap dinding pembuluh darah. • Penderita hipertensi berpotensi mengalami berbagai komplikasi berkaitan dengan penyakit kardiovaskuler. • Merupakan faktor resiko untuk stroke, myocardial infraction (MI), congestive heart failure (CHF) dan renal failure.

22. Prinsip pengaturan tekanan darah • Tekanan darah ditentukan oleh jumlah darah yang dipompa jantung, kekuatan memompa jantung, kondisi katup jantung, serta ukuran & kondisi arteri. • Hal lain yang mepengaruhi antra lain : volume air dan kandungan garam dalam tubuh, kondisi ginjal, sistem saraf, pembuluh darah dan kadar berbagai hormon dalam tubuh.

23. Klasifikasi Antihipertensi • Pemblok sistem adrenergik • Senyawa yang bekerja pada sistem renin-angiotensin • Vasodilator • Diuretik • Antagonis serotonin

24. 1. Pemblok sistem adrenergik • Antagonis α – Adrenergik a) Turunan Piperazinylquinazoline : Prazosin b) Turunan Imidazoline : Tolazoline, Phentolamine • Antagonis β – adrenergik: Propranolol, Atenolol, Metoprolol • Antagonis α, β – adrenergik : Labetalol • Senyawa yg bekerja sentral: Methyldopa, Clonidine • Senyawa yg mengosongkan cadangan Neurotransmitter : Reserpine, Guanethidine • Senyawa pemblok ganglionik : Pentolinium, Trimethaphan, Mecamylamine HCl

25. Merupakan antagonis selektif α-1. Afinitasnya terhadap reseptor α1 1000x lebih kuat daripada α2. Tolazoline& Phentolamineadalah antagonis α-non selektif. Keduanya menstimulasi otot polos saluran cerna serta meningkatkan sekresi asam lambung.

26. Merupakan antagonis β-adrenergik nonselektif. Propanolol segera mengalami metabolisme hepatik menjadi 4-hidroksipropanolol, yg masih mempuyai aktivitas antagonis β-adrenergik. Atenolol dan metoprolol selektif menghambat β-1 sehingga tidak menyebabkan bronkokonstriksi.

27. HSA Antagonis β -adrenergik • Pengembangan antagonis β-adrenergik diawali dengan memasukkan jembatan oxymethylene(OCH2) ke dalam struktur ariletanolamin menghasilkan propanolol. • Aryloxypropanolamineslebih poten sebagai β-blocker dari pada arylethanolamines, dan sebagian besar β-blocker yg sekarang digunakan dalam klinis adalah aryloxypropanolamines.

28. Merupakan antagonis α,β-adrenergik. Labetalol mempunyai 2 pusat khiral, yg digunakan sebagai obat merupakan campuran rasemat 4 stereoisomer. R(CH3), R (OH) aktif sebagai β-bloker, sedangkan S(CH3), R (OH) aktif sebagai α-bloker.

29. α-Metildopa dikonversi menjadi α-metil noradrenalin yang bekerja sebagai neurotransmiter palsu yang mengaktifkan reseptor α sentral dan memberi efek penurunan tekanan darah. Clonidin awalnya digunakan sebagai dekongestan hidung, sekarang digunakan untuk terapi semua tingkat hipertensi. Metabolit utama clonidi adalah p-hidroksiklonidin & O-glukuronida.

30. Reserpin bekerja dgn mengosongkan penyimpanan neurotransmiter. Dimetabolisme di hati dan intestinal menjadi metil reserpat dan asam 3,4,5-trimetokbenzoat. Digunakan untuk terapi hipertensi ringan hingga sedang.

31. 2. Senyawa yang bekerja pada sistem renin-angiotensin • Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) • Antagonis reseptor angiotensin

32. ACE inhibitor • Captopril & Enalapril merupakan prodrug yg tidak aktif, mengalami hidrolisis menjadi enalaprilat yang aktif. • Lisinopril adalah analog enalaprilat dan aktif.

33. HSA ACE inhibitor a. Cincin-N harus mengandung asam karboksilat untuk menyerupai karboksilat C-terminal dari substrat ACE. b. Cincin heterosiklik hidrofobik besar di cincin-N meningkatkan potensi & mempengaruhi parameter farmakokinetik. c. Gugus A, B, atau C dapat berperan sebagai zinc binding groups.

34. HSA ACE inhibitor d. Gugus sulfhydryl menunjukkan ikatan yg kuat dengan Zn. e. Senyawa yg megandung gugus sulfhydryl poten menyebabkan ruamkulit & gangguan rasa f. Senyawa yg megandung gugus sulfhydryl dapat membentuk sulfida  memendekkan durasi aksi. g. Esterifikasi karboksilat menghasilkan prodrug dgn bioavailabilitas oral. i. X umumnya gugus metil, untuk menyerupai alanin. Pada turunan dikarboksilat, bila X setara degan n-butylamine (rantai samping lysine) menghasikan senyawa aktif oral.

35. Antagonis reseptor angiotensin

36. HSA Antagonis reseptor angiotensin 1) Gugus “asam” menyerupai fenol Tyr mapun karboksilat Asp dari AT II. Gugus yg sesuai adalah asam karboksilat (A), fenil tetrazol (B), atau fenil karboksilat (C). 2) Pada seri bifenil, tetrazol& gugus karboksilat harus pada posisi orto untuk aktivitas optimal.

37. HSA Antagonis reseptor angiotensin 3) Gugus n-butyl membentuk ikatan hidrofobik dan menyerupai rantai samping group Ile dari ATII. Pada candesartan& telmisartan, gugus ini diganti dengan cincin benzimidazole. 4) Cincin imidazoledibutuhkan untuk menyerupai His, rantai samping dari AT II. 5) Substitusi dgn berbagai gugus seperti asam karboksilat, metil akohol, eter atau alkil dibutuhkan untuk on menyerupai Phe dari ATII. Semua gugus ini berinteraksi dgn reseptor ATII melalui ikatan ionik, ion-dipol atau interaksi hidrofobik.

38. 3. Vasodilator • Vasodilator yang bekerja langsung • Agonis kanal K • Ca Channel Blocker

39. Vasodilator yang bekerja langsung • Merupakan senyawa hipotensif kerja pendek dengan durasi aksi 1-10 menit. • Digunakan untuk terapi krisis hipertensif, juga digunakan untuk kontrol tekanan darah selama anestesi umum. • Sediaan iv atau infus

40. Agonis kanak K

41. Ca Channel Blocker

42. Ca Channel Blocker • Ca2+ channel blocker menghambat depolarization menghambat masuknya Ca2+sel ke dalam sel otot  penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia. • Klasifikasi utama: • Phenylalkylamines (verapamil) • Benzothiazipines (diltiazem) • Dihydropyridines (nifedipine)

45. HSA Ca Channel Blocker Fenil tersubstitusi pada C4 menghasilkan aktivitas optimal. Substitusi C4dengan lkil atau sikloalkil nonplanar kecil menurunkan aktivitas Posisi dan ukuran substituen X lebih penting dari pada sifat elektroniknya. Senyawa dengan substitusi pad orto atau meta menunjukkan aktivitas optimal, sedangkan pada posisi para menurunkan aktivitas. Cincin 1,4-dihydropyridine penting untuk aktivitas. Substitusi pada N1, atau penggunaan cincin piperidine maupun pyridine menurunkan bahkah menghilangkan aktivitas.

46. Gugus ester pada C3dan C5mengoptimalkna aktivitas. Gugus penarik elektron lain menurunkan aktivitas antagonis, bahkan bisa menjadi agonis. Bila ester pada C3dan C5tidak identikhen the esters at C3and C5are nonidentical, the karbon C4menjadi kiral dan terbentuk enantiomer. Senyawa yg tidak simetris menunjukkan peningkatan selektivitas pada pembuluh darah. Kecuali amlodipine, semua turunan dihidropiridin mempunyai gugus metil pada C2 dan C6. Peningkatan potensi amlodipine (vs. Nifedipine) menunjukkan bahwa reseptor 1, 4-DHP receptor dpt menerima susbtituen yg lebih besar.